Монастырь был основан в 1524 году великим князем московским Василием III в честь возвращения города Смоленска в состав Русского государства в 1514 году, что завершило процесс объединения русских земель. Главный храм обители был посвящён Смоленской иконе Божией Матери «Одигитрия», являвшейся главной святыней Смоленска.
Первоначально монастырь выполнял не только религиозные, но и оборонительные функции, будучи частью юго-западной системы укреплений Москвы. Его расположение на излучине Москвы-реки позволяло контролировать подходы к столице со стороны юго-запада. Каменные стены и башни монастыря обеспечивали надёжную защиту в случае военных угроз.
В XVI–XVII веках монастырь стал местом пострижения представительниц царской семьи и знатных боярынь. В 1557 году сюда была пострижена Соломония Сабурова, первая жена великого князя Василия III, принявшая монашеский постриг под именем София. В 1689 году в монастыре нашла убежище царевна Софья Алексеевна после неудачной попытки захвата власти; она была пострижена под именем Сусанна и провела здесь остаток жизни.
Архитектурный ансамбль монастыря формировался на протяжении нескольких столетий. Главный храм — Смоленский собор — был построен в 1524–1525 годах и представляет собой образец московского зодчества того времени. В XVII веке при поддержке царевны Софьи были возведены Успенская церковь с трапезной палатой, колокольня высотой 72 метра, а также надвратные церкви и жилые корпуса. Колокольня, построенная в 1689–1690 годах, стала одной из высочайших построек Москвы того времени и до сих пор является архитектурной доминантой монастыря.
В период Отечественной войны 1812 года монастырь был занят французскими войсками, однако, благодаря усилиям монахинь и местных жителей, удалось предотвратить его поджог при отступлении армии Наполеона. После войны обитель была восстановлена и продолжила свою деятельность.
В 1922 году, после установления советской власти, монастырь был закрыт, а его имущество национализировано. На территории обители был создан музей, а здания использовались под различные учреждения. Некрополь монастыря, где были похоронены многие представители знатных родов, подвергся разорению, и лишь немногие захоронения были сохранены.
В 1994 году монастырь был возвращён Русской Православной Церкви, и начался процесс его восстановления. Были проведены масштабные реставрационные работы, направленные на воссоздание исторического облика обители.
