Первое упоминание о деревянной церкви на этом месте датируется 1626 годом, где она описывается как «Преображение Спасово на Подоле» с приделом Рождества Пречистой Богородицы.В период с 1709 по 1717 годы на месте деревянного храма был возведён каменный храм с приделом во имя Казанской иконы Божией Матери.Главной вкладчицей в строительство выступила царевна Наталья Алексеевна, пожертвовавшая 1000 рублей; среди других жертвователей были стольник Даниил Алексеевич Мансуров, князь Александр Данилович Меншиков, боярин Борис Петрович Шереметев и Авраам Лопухин.
В 1802 году к храму была пристроена трёхъярусная колокольня, а в 1827 году расширена трапезная. В 1844 году, во время всенощного бдения накануне праздника Преображения, молния ударила в шпиль колокольни, вызвав пожар, при котором два больших колокола упали и разбились. Восстановление колокольни и переливка колоколов были осуществлены при поддержке митрополита Ионы (Васильевского), ранее служившего в этом храме.
Архитектурно храм представляет собой сочетание стилей: основной объём выполнен в традициях русского узорочья, в то время как колокольня и трапезная отражают элементы классицизма. Колокольня примыкает к трапезной и состоит из трёх ярусов; вход в храм через колокольню украшен портиком с парными колоннами коринфского ордера. Храм увенчан пятью главами, главная из которых выше остальных и располагается на восьмиугольном барабане.
В 1933 году храм был закрыт, и в его стенах разместилась Калужская скульптурная фабрика. Во время Великой Отечественной войны верх колокольни был повреждён артиллерийским снарядом. 8 апреля 1996 года здание храма было передано Калужской епархии. С 19 августа 2011 года в храме возобновились регулярные богослужения.
