Первое летописное упоминание о мужском монастыре в честь великомученика Димитрия Солунского на территории современного Дорогобужа относится к 1576 году. Монастырь владел значительными земельными угодьями, включая пойменные луга, пруд и мельницу, которые сдавались в аренду братии Болдинского Троицкого монастыря. Первоначально обитель состояла из деревянных храмов – Димитрия Солунского и Рождества Пресвятой Богородицы.
В начале XVII века монастырь был разрушен в ходе польско-литовской интервенции. В 1703 году на Дмитровском валу началось строительство каменного трехпрестольного храма во имя Сошествия Святого Духа с приделами Рождества Богородицы и Димитрия Солунского. Средства на строительство были пожертвованы местными посадскими людьми Петром Кондратьевым и Демидом Ивановым. В храме находились чтимые иконы – образ Николая Чудотворца и Иерусалимской Божией Матери византийского письма.
В 1942 году в результате прямого попадания авиабомбы во время Великой Отечественной войны основной храм был полностью разрушен. Сохранились лишь стены приделов и фундамент колокольни. В послевоенные годы уцелевшие помещения были приспособлены под больничный комплекс, а затем пришли в запустение.
В 1990-е годы началось возрождение монастыря силами братии Болдинской обители. Были расчищены кирпичные завалы, обнаружены уникальные фрески апостолов Петра и Павла XVIII века с пулевыми повреждениями. В 1998 году Священный Синод Русской Православной Церкви благословил открытие женской монашеской общины на этом месте. В том же году был освящен восстановленный придел в честь Рождества Пресвятой Богородицы, а в 2006 году – придел великомученика Димитрия Солунского.
Архитектурный комплекс монастыря включает сохранившиеся постройки XIX-XX веков, ранее принадлежавшие земской больнице. На территории ведутся восстановительные работы, в том числе реставрация сестринского корпуса. Сохранились фундаменты исторического храма Сошествия Святого Духа, исследованные в ходе археологических раскопок 1999 года.