Он входит в состав архитектурного ансамбля бывшего Андроникова монастыря, основанного в 1357 году митрополитом Киевским и всея Руси Алексием.
Первоначально на месте будущего собора находился деревянный храм, сгоревший в пожаре 1368 года. Впоследствии был возведён каменный храм из плинфы, от которого сохранились фрагменты белокаменных рельефов с зооморфными и растительными композициями. Современный Спасский собор был построен между 1410 и 1427 годами при игумене Александре. Он представляет собой однокупольный четырёхстолпный трёхапсидный храм, характерный для московской школы зодчества того периода. Крестово-купольная конструкция собора подчёркивается четырьмя массивными столпами, разделяющими внутреннее пространство на три нефа и поддерживающими свод и световой барабан с куполом. В архитектуре собора применены пилястры с капителями, полуколонны на апсидах и профилированный цоколь. Окна расположены на разных уровнях, что исключает возможность использования узорчатых резных поясов.
В 1428 году в росписи собора участвовал иконописец Андрей Рублёв, монах Андроникова монастыря. От его фресок сохранились лишь фрагменты растительного орнамента на откосах окон. Согласно агиографическим источникам, это было его последнее произведение.
В 1812 году, во время Отечественной войны, монастырь был разорён французскими войсками. Пожар уничтожил архив монастыря, сгорел иконостас, обрушились барабан и глава Спасского собора. В 1813 году под надзором архитектора Жукова были восстановлены своды и устроена железная кровля. В 1818–1820 годах был создан новый иконостас, а в 1837 году живописец Л. Жуков расписал собор внутри и снаружи. В 1846–1850 годах по проекту архитектора П. Герасимова были перестроены паперти, устроены два придела с севера и юга от собора, над ним возведён шатровый верх, произведены значительные переделки внутри здания.
В 1934 году, в связи с предполагаемым сносом всего Андроникова монастыря, собор был обмерен и обследован архитектором Петром Максимовым. Был составлен проект реставрации, опубликованный в 1940 году Академией архитектуры. В 1959–1960 годах здание собора было реконструировано в первоначальных формах по проекту Льва Давида и Сергея Подъяпольского. Глава была воссоздана по аналогичным памятникам владимиро-суздальского зодчества XII – начала XIII века, закомары и кокошники – по уцелевшим следам примыкания и фрагментам. Однако остаются спорными реконструкция утраченных верхней части храма, количество кокошников у основания барабана, форма купола, пропорции барабана и предпортальных лестниц.
С 1989 года ведутся археологические раскопки, в результате которых в 1993 году были обнаружены древний престол Спасского собора и под ним древнейшие захоронения, атрибутированные как могилы основателей Андроникова монастыря – преподобных старцев Андроника Московского и Саввы Московского.
