Первоначально на этом месте существовала деревянная церковь, упоминаемая в окладных книгах 1618 года как церковь святого Андрея Первозванного. В конце XVII века, предположительно в 1687 году, на её месте было построено каменное здание, освящённое во имя Преображения Господня. Однако в документах конца XVII века и начала XVIII века храм продолжал именоваться церковью святого Андрея Первозванного.
Архитектурно храм представляет собой двухэтажное кирпичное здание. Основной объём храма — двустолпный четверик, к которому с западной стороны пристроены паперть и шатровая колокольня. Верхний этаж предназначался для Преображенского храма с приделами Рождества Иоанна Предтечи и Дионисия и Амфилохия Глушицких. Нижний этаж включал храм Андрея Первозванного с приделами Григория Богослова, Гурия, Самона и Авива (с 1849 года) и Скорбященским (с 1853 года). Первоначально храм имел пять глав, однако впоследствии боковые главы были разобраны, и в настоящее время сохранился лишь центральный барабан с главой.
В конце XVII века приход храма включал 125 дворов, и церковная дань, взимаемая с прихожан, значительно превышала аналогичные сборы других церквей города Вологды. В приход входили как городские, так и сельские населённые пункты, включая деревни Тепенькино, Хорхорино и Дьяконово. .
В 1922 году из храма были изъяты все драгоценные украшения, включая 62 серебряных культовых предмета общим весом свыше двух пудов, а также жемчуга и драгоценных камней свыше одного фунта. В январе 1930 года было сброшено колокольной меди весом свыше 218 пудов (13 колоколов). 31 января 1930 года договор с приходской общиной был расторгнут, и храм был передан военному ведомству, после чего использовался как пересыльный пункт для перемещённых лиц. На стенах и столбах храма сохранились подписи жертв репрессий, датированные 1930–1932 годами.
В послевоенное время в здании храма размещались склады Вологодской нефтебазы. В течение длительного времени здание было практически лишено кровли, что привело к значительным повреждениям внутреннего убранства и росписей. В 1960 году храм был поставлен на государственную охрану как объект культурного наследия федерального значения. В последующие десятилетия проводились ремонтно-реставрационные работы, направленные на сохранение архитектурного облика здания.
