Богоявленско-Анастасиин монастырь основан в 1426 году преподобным Никитой Костромским, учеником и родственником преподобного Сергия Радонежского. Преподобный Никита до переселения в Кострому был настоятелем Высоцкого монастыря в Серпухове и Высоко-Покровского монастыря в Боровске. Первоначально все постройки обители были деревянными. В 1559 году началось строительство каменного Богоявленского собора по инициативе игумена Исаии (Шапошникова), завершившееся в 1565 году.
В 1569 году монастырь посетил князь Владимир Андреевич Старицкий, что вызвало гнев царя Ивана Грозного. В 1570 году значительная часть братии вместе с игуменом Исаией была казнена. В Смутное время, 30 декабря 1608 года, монастырь был захвачен отрядами Лжедмитрия II под руководством А. Лисовского, погибли 11 иноков и 38 монастырских крестьян.
В XVII веке монастырь активно восстанавливался. В 1610 году была построена каменная церковь святого Иоанна Богослова, освященная патриархом Гермогеном. В 1642-1648 годах возведены каменные стены с шестью башнями. В 1667-1672 годах Богоявленский собор был расписан артелью костромских иконописцев во главе с Гурием Никитиным и Силой Савиным.
В 1847 году монастырь сильно пострадал от пожара и был упразднен. В 1863 году обитель была восстановлена как женская и объединена с Анастасииным монастырем, получив современное название. В советский период монастырь был закрыт, возрожден в 1990-1991 годах. Сохранились Богоявленский собор XVI века (древнейшее каменное здание Костромы), фрагменты стен XVII века и трапезный корпус.