Первое упоминание о соборе датируется 1625 годом, однако существуют основания полагать, что его основание произошло ранее, в XVI веке.
В 1671 году, на средства стольника и воеводы Ивана Ивановича Ржевского, деревянный храм был перестроен в камне. После гибели Ржевского в Чигиринском походе 1678 года, он был похоронен в одном из приделов собора. Там же покоится его сын, Тимофей Ржевский, погибший во время Астраханского восстания в 1705 году.
В период с 1841 по 1851 годы был возведен новый, более крупный каменный собор по проекту архитектора Павла Алексеевича Малахова. В 1846 году были освящены приделы храма: центральный — во имя иконы Божией Матери «Всех Скорбящих Радость», левый — во имя святителя Митрофана Воронежского, правый — во имя Николая Чудотворца.
Архитектурно собор выполнен в русско-византийском стиле. Он представляет собой шестипрестольный храм, способный вместить около 5 тысяч человек. В 1820—1830-х годах рядом с собором была построена высокая четырехъярусная колокольня в классическом стиле. Главный колокол весил более 700 пудов и был слышен на расстоянии до 20 верст от Болхова.
В 1930 году собор был закрыт, и его богатое убранство утрачено. В 1970-х годах здание было законсервировано. Активная реставрация началась в 2004 году, в ходе которой были восстановлены купола и кресты. В 2010 году Банк России выпустил серебряную трехрублевую монету с изображением собора.
