Монастырь был основан в конце XIV века иноками Евфросином, Игнатием и Галактионом. Первое летописное упоминание об обители датируется 1411 годом, когда был построен деревянный Никольский собор. В 1419 году возведена надвратная церковь в честь преподобного Антония Великого. Эти постройки заложили основу монастырского комплекса.
В середине XV века монастырь получил значительное развитие благодаря покровительству архиепископа Новгородского Евфимия II, который был постриженником этой обители. Он инициировал строительство каменных храмов и способствовал расширению монастырских владений. В 1458 году, после его кончины, святитель был погребён в монастыре, что подчеркнуло его связь с обителью.
В XVI веке монастырь продолжал процветать, обладая значительными земельными угодьями и влиянием в регионе. Однако в период Ливонской войны в 1580 году и во время шведской оккупации в начале XVII века обитель подверглась разорению. После Смутного времени монастырь был восстановлен и получил поддержку московских государей, что способствовало его дальнейшему развитию.
В конце XVII — начале XVIII века монастырь пережил период значительного архитектурного обновления. В 1681–1683 годах был построен каменный Никольский собор с высоким крыльцом и крытым гульбищем. В 1694–1698 годах возведена трапезная с двумя приделами — Вознесенским и апостола Иоанна Богослова, а также жилой корпус. В 1708 году освящена верхняя церковь Воскресения Господня и построена пятиглавая колокольня.
Особенностью архитектуры монастыря является использование цветных изразцов, обрамляющих оконные наличники и дверные проёмы, а также опоясывающих здания широкими ленточными фризами. Изразцы введены в декор крылец и используются как вставки на галереях в нишах стен и проёмов. Предполагается, что для строительства и украшения монастыря приглашались мастера из Москвы.
В 1764 году, в ходе секуляризационной реформы императрицы Екатерины II, монастырь был включён в число второклассных, и его земли были секуляризованы. В XVIII—XIX веках при монастыре действовала тюрьма. В 1920 году обитель была закрыта, а её здания использовались для различных хозяйственных нужд, включая размещение школы и складов. Во время Великой Отечественной войны монастырские постройки сильно пострадали.
В 1958 году под руководством архитектора-реставратора Леонида Красноречьева начались обмерные и исследовательские работы, а с 1964 года по начало 1990-х годов проводились реставрационно-восстановительные работы. В 1988 году монастырь был возвращён Русской Православной Церкви. 31 марта 1990 года митрополит Новгородский и Ленинградский Алексий (Ридигер) совершил освящение нижнего храма в честь святителя Евфимия, архиепископа Новгородского. С 1995 года монастырь получил статус ставропигиального женского монастыря, подчиняясь непосредственно Патриарху Московскому и всея Руси.
В настоящее время Николо-Вяжищский ставропигиальный женский монастырь является действующей обителью, где совершаются регулярные богослужения. Монастырь также занимается образовательной и просветительской деятельностью, поддерживает социальные проекты и оказывает помощь нуждающимся.
