Первоначально на месте современного собора в 1663 году была построена деревянная церковь во имя Всемилостивого Спаса, совпавшая по времени с основанием Пензенской крепости. В 1702 году ветхое здание церкви было разобрано, и на его месте возведено новое деревянное строение. В 1717 году ближе к главным воротам крепости было построено каменное здание, которое в 1718 году сгорело от молнии. Остатки этого храма были перевезены в 1724 году в село Рамзай.
В 1790–1799 годах, по благословению епископа Тамбовского и Пензенского Феофила, была построена колокольня нового Спасского собора. С 1800 по 1824 год велось строительство нового каменного собора в стиле русского классицизма. В 1804 году был освящён главный престол нижней церкви во имя Благовещения Пресвятой Богородицы, в 1812 году — правый придел во имя святой великомученицы Екатерины. В 1821 году состоялось освящение главного престола верхнего этажа во имя Всемилостивого Спаса, а в 1832 году — правого придела во имя Успения Божией Матери.
Собор стал кафедральным в 1803 году с образованием самостоятельной Пензенской архиерейской кафедры. Он представлял собой двухэтажное здание с пятью куполами и колокольней, видимой за 20 вёрст. В соборе хранилась чудотворная Казанская икона Божией Матери, подаренная первопоселенцам Пензы в 1663 году царём Алексеем Михайловичем. Также здесь находились штандарты народных ополчений 1812 и 1855 годов. Под храмом были погребены епископы Иннокентий (1819), Афанасий I (1826), Амвросий II (1853), Григорий I (1881) и Антоний II (1889).
В 1850–1851 годах собор был обновлён и расписан саранским художником Кузьмой Макаровым и его учениками. В 1890–1899 годах были перестроены завершения колокольни и куполов. Собор посещали члены императорской фамилии: Александр I, Николай I, Александр II, Николай II и другие.
После революции 1917 года собор оказался в руках обновленцев. В 1923 году здание было передано властям для культурно-просветительных целей. С 1924 года в нём размещался губернский архив. В 1931 году с собора были сняты кресты и купол колокольни, сброшены колокола. Летом 1934 года собор был взорван.
В августе–сентябре 1998 года, в ходе раскопок, были обретены останки пяти архиереев, погребённых под собором. В 1999 году на этом месте началось строительство часовни во имя Всемилостивого Спаса по проекту архитектора Альбины Владимировны Кураевой. 2 октября 1999 года Патриарх Алексий II заложил памятную доску в основание часовни. 14 августа 2001 года епископ Филарет совершил у часовни водосвятный молебен.
В мае 2005 года был зарегистрирован приход Спасского собора. 7 апреля 2010 года епископ Вениамин совместно с губернатором Пензенской области Василием Бочкарёвым заложили первый камень в основание нового собора. 18 мая начались строительные работы. Проект собора разработали сотрудники института «Пензгражданпроект», главными архитекторами стали Олег Херувимов и Ольга Ситникова. 13 июля 2011 года был перенесён памятник Карлу Марксу, стоявший на месте алтаря будущего храма. В августе началось рытьё котлована под основное здание.
В 2011 году на московском колокололитейном заводе «Литэкс» были отлиты 13 колоколов для собора, включая главный весом 8200 кг. В декабре 2011 года колокола были освящены и подняты на звонницу высотой 82,5 метра. В августе 2012 года на купол колокольни был водружён пятитонный крест. 14 августа 2014 года были освящены и подняты на храм четыре малых купола, а 28 декабря 2014 года — главный центральный купол и крест собора.
