Спасский кафедральный собор города Пензы был основан в 1663 году как главный храм Пензенской крепости. Первоначальное здание было деревянным и выполняло функции не только духовного центра, но и оборонительного сооружения в системе городских укреплений. В документах XVII века храм упоминается под названием «Соборная церковь Всемилостивого Спаса».
Каменное здание собора было возведено в 1680-х годах в традициях московского зодчества. Архитектурный облик сочетал элементы узорочья с классическим пятиглавием. В 1717 году храм пострадал во время крупного городского пожара, но был восстановлен в прежних формах. В XVIII веке к собору пристроили шатровую колокольню в стиле нарышкинского барокко.
В 1790-х годах собор пережил значительную реконструкцию: был расширен трапезный придел, обновлен иконостас. В клировых ведомостях Пензенской епархии за 1896 год храм описывается как «теплый, с тремя престолами: главный – в честь Всемилостивого Спаса, боковые – во имя Успения Пресвятой Богородицы и святителя Николая».
В 1930-х годах собор был закрыт, здание использовалось как складское помещение. В 1960 году постановлением Совета Министров РСФСР храм получил статус памятника архитектуры республиканского значения. Богослужения возобновились в 1991 году после передачи здания Пензенской епархии. В 2000-х годах проведена комплексная реставрация с воссозданием исторического облика.
С 2013 года собор является кафедральным храмом Пензенской митрополии. В архитектурном ансамбле сохранились фрагменты росписей XIX века и резной деревянный иконостас поствизантийского стиля. В храме находятся местночтимые иконы: образ Всемилостивого Спаса (XVIII в.) и список с чудотворной Пензенской-Казанской иконы Божией Матери.
