Кафедральный собор Успения Пресвятой Богородицы в Смоленске был первоначально заложен в 1101 году по повелению великого князя Владимира Мономаха. Летописные источники свидетельствуют, что строительство каменного храма началось одновременно с возведением аналогичного собора в Суздале. Первоначальный собор стал первым каменным сооружением в Смоленске и центром религиозной жизни города.
В 1127 году, при князе Ростиславе Мстиславиче, в Смоленске была учреждена епархия, и Успенский собор получил статус кафедрального. Археологические исследования 1965 года подтвердили факт масштабной достройки собора в середине XII века, о чем свидетельствуют обнаруженные фрагменты плинфы, идентичные материалам Борисоглебского собора Смядынского монастыря, основанного в 1145 году.
В 1611 году, во время осады Смоленска войсками Речи Посполитой, произошел взрыв пороховых запасов, хранившихся вблизи собора, что привело к частичному разрушению здания. В период польского владычества на сохранившихся стенах было возведено деревянное завершение, а храм временно использовался как костел.
После возвращения Смоленска в состав Московского государства в 1677 году началось строительство нового собора на месте древнего. Руководство работами осуществлял зодчий Алексей Корольков, однако из-за конструктивных просчетов строительство неоднократно прерывалось. Окончательное завершение строительства произошло в 1740 году под руководством архитектора Антона Шеделя, а в 1767-1772 годах архитектор Петр Обухов перестроил верхнюю часть храма, придав ему современное пятиглавое завершение.
В соборе до 1941 года хранился древний образ Смоленской иконы Божией Матери Одигитрии, принесенный Владимиром Мономахом из Чернигова. В период Великой Отечественной войны икона бесследно исчезла. В настоящее время в храме находится список иконы, выполненный в 1602 году по заказу царя Бориса Годунова.
Среди сохранившихся святынь собора - плащаница «Положение во гроб», изготовленная в 1561 году в мастерской княгини Евфросинии Старицкой, и сандалии святого мученика Меркурия Смоленского, почитаемого как защитника города от монгольского нашествия в XIII веке.