В XIV веке на месте нынешнего храма был основан Печерский Вознесенский монастырь, учреждённый монахом Дионисием, прибывшим из Киева. . Однако 18 июня 1597 года произошёл катастрофический оползень, уничтоживший монастырские строения. В результате этого природного бедствия были обретены мощи схимонаха Иоасафа Печерского, что способствовало усилению религиозного значения данного места.
После переноса монастыря на новое место, ближе к городу, на месте разрушенной обители была возведена деревянная церковь во имя святого апостола и евангелиста Иоанна Богослова. В 1640 году храм пострадал от пожара, но был восстановлен и вновь освящён в 1644 году. В мае 1782 года очередной пожар уничтожил деревянную церковь, после чего было принято решение о строительстве каменного храма.
Строительство нового каменного храма началось в 1785 году по проекту губернского архитектора Якова Ананьина. К 1794 году основные работы были завершены, и храм был освящён в честь Преображения Господня. Архитектурный облик церкви выполнен в стиле русского классицизма, характерного для того периода.
В последующие годы храм претерпел ряд изменений. В 1816 году к трапезной части была пристроена придельная церковь во имя святого апостола Иоанна Богослова. В 1860 году на средства прихожан были обновлены иконостас, иконы и церковная утварь. В 1882 году, по инициативе епископа Макария (Миролюбова), под главным храмом была освящена пещерная церковь в честь преподобного Иоасафа, царевича Индийского, что способствовало увеличению числа паломников.
В советский период храм оставался одним из немногих действующих в Нижнем Новгороде, несмотря на антирелигиозную политику государства. В 1939 году церковь была закрыта, но уже в 1942 году богослужения возобновились. В 1943 году были освящены все четыре престола храма: главный — в честь Преображения Господня, в правом приделе — в память святого апостола Иоанна Богослова, в левом — в честь святителя Николая Чудотворца, и в пещерной церкви — в честь преподобного Иоасафа, царевича Индийского.
