В 1677 году на месте ветхой Трёхсвятительской церкви, где с 1610 года покоились мощи преподобного Тихона, началось строительство каменного Спасо-Преображенского храма. Строительство велось при поддержке людей различных сословий и продолжалось несколько лет. К моменту передачи Тихоновой пустыни в ведение московского Донского монастыря в 1684 году храм ещё не был завершён. В соборном холодном храме в честь Преображения Господня были устроены два придела в тёплой трапезной части: правый — во имя святителя Николая Чудотворца (1756 год) и левый — во имя святителя Тихона Амафунтского (1790 год).
Существенные изменения в архитектуре храма произошли в XIX веке при игумене Геронтии и при поддержке благотворителя, калужского помещика Н. И. Шепелева, который устроил под спудом храма семейную усыпальницу. В 1846 году была разобрана и заново перестроена трапезная часть церкви, а к восточной, северной и южной сторонам храма пристроены крытые каменные паперти на колоннах с фронтонами; в боковых капитальных стенах были пробиты арки. У входа в церковь, с обеих сторон западной паперти, находились две «палатки» с подвальными отделениями: в правой располагалась пономарная ризница, в левой — пономарня. В нижние отделения палаток вход был снаружи здания; правый вход вёл в родовую усыпальницу Шепелевых под трапезной частью собора, где наследники Н. И. Шепелева устроили небольшой подземный храм в честь Воскресения Христова.
В 1858 году новым настоятелем Тихоновой пустыни был избран иеромонах Моисей (Красильников). При его руководстве, благодаря притоку богомольцев и щедрых благотворителей, было принято решение о строительстве нового храма взамен старого. Старая основная часть, в которой появились трещины, была полностью разобрана, и на её месте возведена новая церковь. Закладка Преображенского храма состоялась при участии Калужского архиепископа Георгия. Строительство продолжалось семь лет, и в 1886 году в обители появился каменный величественный храм в русско-византийском стиле с монументальными формами и изысканными архитектурными украшениями. В новом Преображенском храме были устроены два дополнительных придела: правый — во имя Владимирской иконы Божией Матери, левый — во имя Рождества Иоанна Предтечи. Примыкавшая к храму с западной стороны трапезная часть с портиком постройки 1840-х годов была сохранена и реконструирована в едином стиле с новым храмом. В двух её приделах — Тихоновском и Никольском — были созданы резные иконостасы и заново расписаны стены и своды. Путеводители того времени описывали Преображенский собор как грандиозное здание в три света с хорами большой вместимости, каменное, в виде креста, с пятью главами, увенчанными золочёными крестами. Внутри храм был расписан фресками, отделан под мрамор и украшен тремя прекрасными иконостасами.
В 1918 году, после революционных событий, Тихонова пустынь была закрыта, а на её территории организовано «первое советское культурное хозяйство имени Ленина». В последующие годы монастырь использовался под различные учреждения, включая сельскохозяйственный техникум для инвалидов и воинскую часть. В этот период Преображенский собор был полностью разрушен.
