История собора охватывает периоды с 1866 по 1932 годы и с 1944 года по настоящее время.
К середине XIX века стало очевидно, что Христорождественская церковь на территории Сызранского кремля не соответствует потребностям города из-за износа и малой вместимости. В связи с этим было принято решение о строительстве нового соборного храма на месте бывшего Богородичного женского монастыря, где ранее находилась каменная церковь во имя Казанской иконы Божией Матери, возведенная в 1742 году.
Закладка первого камня нового собора состоялась 26 июля 1866 года. В попечительский совет вошли настоятель собора протоиерей Арсений Успенский, купец Борис Ипатьевич Колпаченков, городской голова Алексей Иванович Леднёв, старосты церкви Пётр Серебряков и Михаил Сысуев. На строительство было собрано более шести тысяч рублей, а общая стоимость возведения собора и отдельно стоящей колокольни составила около 70 тысяч рублей. Строительством руководил архитектор Александр Анатольевич Тамаринский, использовавший один из «образцовых» проектов, разработанных Константином Тоном.
21 июля 1872 года епископ Симбирский и Сызранский Евгений (Сахаров-Платонов) освятил главный престол во имя Казанской иконы Божией Матери. 23 декабря того же года протоиерей Арсений Успенский освятил придел святого Александра Невского, устроенный в память избавления императора Александра II от покушения в 1866 году. В 1887 году внутренние стены собора были расписаны масляными красками, а к 1898 году храм значительно расширен за счёт пристроенной трапезной части.
В 1906 году состоялся перенос колоколов на новую колокольню. 5 июля того же года Сызрань постиг сильный пожар, однако Казанский собор удалось спасти благодаря усилиям сторожа, предотвратившего распространение огня на храм. После Октябрьской революции 1917 года собор оставался действующим дольше других храмов города, но в середине 1930-х годов был закрыт.
В 1944 году, в период изменения отношения государства к религии, Казанский собор был вновь открыт. К этому времени здание находилось в запущенном состоянии, и прихожанам пришлось проводить восстановительные работы. В 1960-х годах в соборе были устроены ещё два придела: во имя равноапостольного князя Владимира и в честь иконы Введения Пресвятой Богородицы.
Весной 2021 года, в преддверии 150-летия собора, начался сбор пожертвований на приобретение нового комплекта колоколов. 20 июня 2021 года Казанский собор обрел новый звон.
