5 апреля 1829 года в Новочеркасске была создана самостоятельная второклассная Донская епархия, что потребовало наличия резиденции для архиерея и помещений для консистории. В 1830 году для этих целей был приобретён деревянный дом у протопопа Мерхалева, расположенный на Соборной площади. К этому зданию была пристроена деревянная крестовая церковь во имя Казанской иконы Божией Матери. В 1831 году началось строительство нового кирпичного двухэтажного Архиерейского дома, завершённое в 1834 году. На втором этаже этого здания была устроена и освящена новая крестовая церковь с правым приделом во имя Преображения Господня. Чин освящения совершил архиепископ Новочеркасский и Георгиевский Афанасий.
Архитектурно здание Архиерейского дома выполнено в стиле русского классицизма. В его конструкции был предусмотрен подземный ход, соединяющий южную подалтарную часть Вознесенского собора с Архиерейским домом, что позволяло архипастырям беспрепятственно переходить между зданиями.
Церковь функционировала до 1918 года. После Октябрьской революции и установления советской власти в регионе начались репрессии против духовенства и разграбление церковного имущества. Архиепископ Митрофан в своих письмах Патриарху Тихону сообщал о разграблении крестовой церкви Донского архиерейского дома, упоминая о похищении дароносиц с запасными Святыми Дарами, звездицы, антидорных блюд, а также о повреждении покровов на престоле и разлитии святого мира.