Первоначально на этом месте в 1693 году был возведен деревянный храм, который сгорел во время пожара 3 августа 1716 года.
В 1718 году началось строительство нового каменного собора на месте сгоревшего деревянного. Работы велись на пожертвования горожан и гостей Иркутска. Первым был освящен теплый придел во имя святых апостолов Петра и Павла 12 мая 1724 года. Главный храм был завершен и освящен в честь Богоявления Господня 25 сентября 1746 года.
Архитектура собора сочетает элементы сибирского барокко и русского классицизма. Фасады украшены изразцами с изображениями святых, что является редкостью для храмового зодчества того времени. В 1815 году рядом с собором была построена колокольня в стиле классицизма, на которой был установлен самый большой в Иркутске колокол весом 12 тонн. Этот колокол был утрачен во время пожара 1879 года.
После Октябрьской революции 1917 года собор был закрыт, и его здание использовалось для различных хозяйственных нужд, включая размещение цехов хлебозавода. В 1980-х годах началась реставрация здания, и в 1994 году собор был передан Иркутской епархии. С 2013 года он вновь стал главным кафедральным собором Иркутской митрополии.
