Церковь в честь иконы Божией Матери «Знамение» была заложена в 1757 году на территории Иркутского Знаменского женского монастыря, основанного в 1689 году по грамоте митрополита Сибирского и Тобольского Павла. Строительство осуществлялось на средства иркутского купца Ивана Бичевина по благословению святителя Софрония (Кристалевского). Первый придел во имя святителя Николая Чудотворца был освящен 8 мая 1761 года, основной престол в честь иконы Божией Матери «Знамение» — предположительно в 1762 году.
Архитектурный облик храма сочетает традиции древнерусского зодчества с элементами сибирского барокко. Композиция включает одноглавый четверик с восьмилотковым сводом, пятигранную апсиду, трапезную с боковым приделом и трехъярусную колокольню. В 1787 году к трапезной был пристроен Казанский придел, а в 1794 году — Преображенский придел, куда перенесли престол из упраздненной надвратной церкви.
В 1920 году у стен монастыря были расстреляны Верховный правитель России А.В. Колчак и председатель Совета министров В.Н. Пепеляев. В 1926 году монастырь закрыли, а Знаменский храм стал приходским. В 1929 году он получил статус кафедрального собора Иркутской епархии. В 1936 году храм закрыли, разместив в нем авиаремонтные мастерские и гаражи.
В 1945 году собор возвращен Иркутской епархии, а в 1948 году ему вновь присвоен статус кафедрального. В 1990 году в храм перенесены мощи святителя Иннокентия (Кульчицкого), первого епископа Иркутского. В 1994 году в монастыре возобновлен чин монашеского пострига. В 2001 году у алтаря Казанского придела перезахоронены останки епископа Иркутского Иннокентия II (Неруновича).
В храме сохранились элементы старинного убранства: барочные резные иконостасы, иконы в окладах работы иркутских серебряников, включая образ «Спас Вседержитель» в чеканном серебряном окладе 1791 года. С 1960 года комплекс Знаменского монастыря имеет статус памятника архитектуры федерального значения.
