Первая деревянная церковь на Крестовой горе в Иркутске была построена в 1717-1719 годах. Она была освящена митрополитом Тобольским и Сибирским Филофеем (Лещинским) в честь Воздвижения Честного и Животворящего Креста Господня. Деревянный храм простоял несколько десятилетий, но в 1747 году сгорел.
В мае 1747 года началось строительство каменного храма на средства иркутского посадского Ивана Филипповича Амосова и других благотворителей, включая купцов Захария Щегорина, Федора Щербакова и Стефана Дудоровского. Строительство завершилось к 1760 году. Первоначально храм освятили как Троицкий, но народное название «Крестовский» сохранилось.
В 1779 году к храму пристроили северный теплый придел в честь Успения Пресвятой Богородицы. В 1860 году главный престол переосвятили в честь Воздвижения Креста Господня, а один из приделов стал Троицким. В том же году по проекту архитектора Владислава Кудельского к западной стене колокольни пристроили каменное крыльцо.
Храм выполнен в стиле сибирского барокко с элементами украинского и древнерусского зодчества. Фасады украшены сложным кирпичным орнаментом, включающим геометрические и растительные мотивы с влиянием бурятского и монгольского искусства. В 1887 году церковь включили в Свод памятников отечественной старины Императорской Археологической комиссии.
В 1933 году богослужения прекратили, а в здании разместили антирелигиозный музей, что способствовало сохранению интерьеров XVIII века. В 1943 году храм вернули верующим, и до 1948 года он был кафедральным собором Иркутска. В 1986-1996 годах проводилась реставрация. В 2008 году на фасаде установили мемориальную доску в память о венчании в храме адмирала Геннадия Невельского в 1851 году.
