Строительство собора началось в 1709 году на средства московских дворян С. и Е. Надеиных. Работы велись под руководством мастера Федота Меркурьевича Чайки, приглашённого из Тобольска. К 1712 году были завершены основные строительные работы, включая возведение основного объёма храма и северного придела в честь Сергия Радонежского. В 1732 году деревянная церковь, находившаяся на этом месте, сгорела, что послужило поводом для строительства каменного собора. В 1737–1750 годах были построены холодный Богоявленский храм, колокольня и северный тёплый придельный храм Сергия Радонежского. В 1758–1764 годах завершено строительство южного тёплого придельного храма Введения и Никольского придельного храма в колокольне. В 1765 году к западному фасаду собора были пристроены каменные палатки.
Архитектурный облик собора представляет собой синтез московского и уральского барокко. Здание состоит из продольно ориентированных объёмов: сохранившегося фрагмента четверика, трапезной с двумя боковыми приделами, ярусной колокольни с двухэтажными палатками у её северного и южного фасадов. Северный и южный придельные храмы включают кубические объёмы с полукруглыми алтарными апсидами и примыкающими с запада трапезными. Фасады здания украшены кирпичным декором, включая профилированные штукатурные рамы вокруг окон, орнаментальные фризы и колончатые наличники оконных проёмов.
В 1869 году собор подвергся пожару, после чего был отремонтирован. Однако повреждённый пожаром придел в честь святого Николая, расположенный над папертью, не был восстановлен. В начале 1930-х годов храм был закрыт, его венчания сломаны, а в 1960-х годах разобраны трапезная и приделы. В уцелевшем основном объёме был устроен заводской цех, и к 1980-м годам здание находилось в тяжёлом состоянии.
В 1990-х годах начались работы по восстановлению собора. К 400-летию Енисейска здание было полностью отреставрировано, включая восстановление утраченных архитектурных элементов. В настоящее время собор действует и является одним из главных духовных центров города.
