Первое упоминание о храме на месте современного собора относится к 1015 году и связано с «Житием Преподобного Аркадия Вяземского и Новоторжского». В этот период на Соборном холме находился деревянный храм во имя Святителя Николая. В течение XIII–XIV веков, во времена существования Вяземского удельного княжества, этот храм служил соборным. В 1406 году в нём был погребён князь Симеон Вяземский, убитый в Торжке вместе со своей супругой княгиней Юлианией.
В 1495 году в соборном храме молилась дочь Московского князя Ивана III и невеста литовского князя Александра Ягеллона Елена. После взятия Смоленска в 1514 году князь Василий III слушал в храме благодарственный молебен. В 1565 году царь Иван Грозный оставил в храме синодик с именами людей, казнённых за время его правления.
В 1597–1598 годах по повелению Бориса Годунова обветшавший Никольский собор был разобран, а на его месте построен новый храм с приделами во имя Сергия Радонежского, Трёх Святителей и Рождества Христова. Однако в 1610 году храм был разрушен польскими отрядами под предводительством гетмана Станислава Жолкевского. В 1612 году в соборе было зачитано воззвание Троице-Сергиевой лавры, и из Вязьмы было направлено ополчение в Москву.
В 1635 году по распоряжению царя Михаила Фёдоровича собор был восстановлен и переосвящён из Никольского в Троицкий в честь заключения под Вязьмой Поляновского мира в день Святой Троицы. В 1654 году собор посетили царь Алексей Михайлович и патриарх Никон. В 1674–1676 годах на средства царя Алексея Михайловича был построен каменный собор. С 1681 года по указу царя Фёдора Алексеевича при соборном храме была учреждена кафедра епископов Вяземских. В XVII–XVIII веках около собора стоял дом митрополита Крутицкого (Сарского и Подонского).
В 1765 году купцами братьями Калашниковыми в собор был перенесён из Москвы список Иверской иконы Божией Матери. В 1773 году на средства купца Авксентия Космича Фатова при храме был построен придел во имя Иверской иконы Божией Матери. В период Отечественной войны 1812 года храм был разграблен и частично разрушен, а в уцелевшей его части французы устроили соляной склад. В 1815 году на средства, выделенные Святейшим Синодом, собор был отстроен заново. В 1836 году из кирпича обвалившейся колокольни была построена каменная часовня у Смоленского моста, уничтоженная в 1930-е годы.
В 1847–1849 годах на средства купца Петра Гавриловича Сабельникова Иверский придел был перестроен, и с северной стороны устроен небольшой придел в честь благоверных князей Бориса и Глеба (не сохранился). Каменная четырёхъярусная колокольня была построена в 1850 году. Собору также принадлежала каменная Фроловская часовня, стоявшая около моста через реку Вязьму.
В 1922 году из собора были изъяты серебряные ризы с икон, утварь, жемчуг с митры епископа Вяземского. В 1929 году собор был закрыт, а его богатая утварь, дары российских государей, древние книги и иконы были экспроприированы советской властью; большинство из них исчезло бесследно. В конце 1941 года в соборе было возобновлено богослужение. В 1974–1977 и 1982–2000 годах проводились реставрационные работы по фундаментам, на фасадах и в интерьере храма. 3 мая 1993 года собор посетил Патриарх Московский и всея Руси Алексий II.
