Спасо-Преображенский мужской монастырь в Енисейске основан в 1642 году по благословению Тобольского архиепископа Герасима (Кремлёва). Первоначальное название обители — Спасский монастырь в честь Нерукотворного образа Спасителя. Согласно преданию, зафиксированному в XIX веке, в 1592 году на месте будущего монастыря поселился инок Тимофей (Иванов), вокруг которого сформировалась монашеская община.
Первым документально подтверждённым настоятелем стал игумен Варлаам. В 1679 году монастырь получил статус архимандритии. К концу XVII века обитель владела значительными земельными угодьями (около 3 тыс. десятин), соляными варницами, мельницами и рыбными промыслами. В хозяйстве числилось 396 крестьянских душ.
Каменное строительство началось в 1730-х годах. Первым каменным сооружением стал Спасский собор (1735-1756), выполненный в стиле сибирского барокко. В 1785-1796 годах построена надвратная церковь Захарии и Елисаветы с элементами тобольского барокко. В 1805-1808 годах к собору пристроен Ильинский придел.
В 1764 году монастырь отнесён к третьеклассным штатным монастырям с братией в 12 человек. С конца XVII века выполнял пенитенциарные функции — здесь содержались старообрядцы, а в 1828-1831 годах декабрист Н.С. Бобрищев-Пушкин.
В 1920 году монастырь преобразован в артель, окончательно закрыт в 1923 году. В 1930-х годах на территории размещался лагерь НКВД. Часть построек, включая надвратную церковь, была разрушена в послевоенный период.
Возрождение монастыря началось в 1990 году. К 2009 году восстановлен Спасский собор с тремя престолами: в честь Всемилостивого Спаса, Усекновения главы Иоанна Предтечи и пророка Илии. В 2012 году завершена реконструкция надвратной церкви Захарии и Елисаветы. Архитектурный ансамбль монастыря включён в реестр объектов культурного наследия федерального значения.