Строительство собора было инициировано царём Михаилом Фёдоровичем Романовым. Работы выполнялись под руководством мастеров Бажена Огурцова, Трефила Шарутина, Лариона Ушакова и Антипы Константинова. Собор был возведён над Золотой Царицыной палатой Теремного дворца и получил название «Верхоспасский» из-за своего расположения на верхнем ярусе дворца.
Архитектурный облик собора представляет собой сочетание традиционных русских и европейских стилей. Первоначально здание имело одну главу, однако в ходе перестроек в 1681–1682 годах, осуществлённых под руководством архитектора Осипа Старцева, были добавлены дополнительные главы, и собор приобрёл современный вид с одиннадцатью куполами на тонких барабанах. Фасады были украшены резьбой и покрыты левкасом, а центральная глава обита золочёной медью.
В интерьере собора особое внимание привлекает иконостас, созданный в XVII веке. В его оформлении принимали участие известные иконописцы того времени, включая Симона Ушакова. Стены и своды украшены масляной живописью, отражающей библейские сюжеты и сцены из жизни святых.
В XVIII веке собор подвергался реставрационным работам. В 1731 году была отремонтирована стена в трапезной части храма, а в 1733 году обновлена кровля и проведены штукатурные работы. После пожара 1737 года, повредившего кровлю и ризницу, здание было восстановлено, включая установку нового иконостаса и обновление стенописи.
В период оккупации Москвы французскими войсками в 1812 году собор подвергся разграблению. Часть церковной утвари была эвакуирована, однако оставшиеся ценности были похищены, а интерьер повреждён. Восстановительные работы начались в 1813 году и продолжались в последующие десятилетия. В 1836 году по указу императора Николая I была проведена новая роспись храма, а в 1840-х годах, в связи со строительством Большого Кремлёвского дворца, были внесены изменения в прилегающие к собору сооружения.
После Октябрьской революции 1917 года собор был закрыт для богослужений. В ходе боевых действий того времени здание получило повреждения, в частности, был разрушен северо-восточный угол. К 1920 году основные реставрационные работы были завершены, однако храм оставался недействующим.
