В 1522 году, с перенесением архиерейской кафедры из Борисова-Глебова в Рязанский кремль, собор получил статус кафедрального. В 1609 году в собор были перенесены мощи святителя Василия, первого епископа Рязанского, из церкви Бориса и Глеба. В 1753 году собор был переименован в Христорождественский. В 1776 году своды храма обрушились, разрушив каменные гробницы рязанских князей. В 1781 году была выполнена перестройка здания, в ходе которой к западному притвору были пристроены боковые помещения.
В 1826 году храм был перестроен в формах позднего классицизма по проекту архитектора Л. И. Стефенгагена. В 1873 году собор подвергся перестройке в духе эклектики по проекту архитектора Звенова, однако проект был реализован не полностью. В 1873–1875 годах стены и своды собора были расписаны рязанским иконописцем Николаем Шумовым. В 1895 году собор был покрашен, роспись обновлена.
В XIV–XV веках в Христорождественском соборе были захоронены пятеро рязанских князей и три княгини, а в начале XIX века — два рязанских архиерея. Собор посещали императоры: Александр I (1819, 1820, 1824), Николай I (1832, 1836), Александр II (1837) и Николай II (1904, 1914). Последний капитальный ремонт собора до его закрытия проводился в 1913 году. В этом же году живопись центрального кокошника была заменена на композицию «Рождество Христово». Интерьер был расписан, создан богатый резной двухъярусный иконостас в стиле эклектики с элементами русского стиля и стилизации под барокко.
