В 1471 году, после успешного похода устюжан под Нижний Новгород против казанских татар, на месте погребения праведного Прокопия была возведена деревянная церковь, освященная во имя святых Бориса и Глеба, а также великомученика Георгия Победоносца. В 1495 году, после пожара, храм был отстроен заново и впервые освящен во имя Прокопия Устюжского.
В 1668 году, по инициативе и на средства устюжского купца Афанасия Гусельникова, над мощами святого был воздвигнут каменный храм с папертью и колокольней. Строительство велось под руководством местного мастера Петра Дмитриевича Котельникова. Согласно писцовой книге 1676–1683 годов, собор представлял собой пятиглавый храм с крестами, позолоченными листовым золотом, и главами, обитыми белым железом.
Архитектурно собор отличается стройностью композиции. Главный, юго-восточный фасад имеет наиболее выразительное композиционное решение. Центральная часть асимметричного фасада увенчана щипцовым завершением, в котором расположен небольшой слуховой оконный проем. Украшением собора является резной золоченый пятиярусный иконостас, возведенный в первой половине XVIII века.
С 1682 по 1788 год собор выполнял функции кафедрального в Великоустюжской и Тотемской епархии. Он также служил местом захоронения епископов, изображения некоторых из которых сохранились на стенах собора.
