История собора начинается с указа императрицы Екатерины II, данного 18 декабря 1786 года, о строительстве православного храма в Выборге. Проект разработал архитектор Николай Александрович Львов, однако в процессе реализации губернский архитектор Иоганн Брокман внёс изменения, уменьшив размеры здания при сохранении первоначального декора. Строительство началось в 1787 году и завершилось в 1793 году. Первоначально здание представляло собой купольный храм с портиком тосканского ордера перед главным входом. Изначально функции колокольни выполняла Часовая башня, но позднее была возведена отдельная колокольня, которую затем соединили с основным зданием храма.
В 1859 году, с учреждением Выборгского викариатства Санкт-Петербургской епархии, храм получил статус кафедрального собора. В период с 1863 по 1866 годы под руководством архитектора Григория Карпова была перестроена трапезная часть собора, а в 1888—1898 годах архитектор А. Исаксон осуществил реконструкцию колокольни и алтаря. В результате этих работ собор приобрёл современные формы, сохранившиеся до настоящего времени.
24 октября 1892 года Выборгское викариатство было преобразовано в самостоятельную Выборгскую и Финляндскую епархию, и Спасо-Преображенский собор стал её главным храмом. После обретения Финляндией независимости в 1918 году собор перешёл в ведение Финляндской автономной православной церкви. В 1947 году, после возвращения Выборга в состав СССР, собор вновь стал частью Русской Православной Церкви.
В 1990 году начались реставрационные работы под руководством настоятеля протоиерея Льва Церпицкого. В ходе реставрации была заменена кровля, укреплены фасады, восстановлено внутреннее убранство, включая старинные росписи, установлен новый иконостас и приобретена необходимая богослужебная утварь.
