История Благовещенского собора восходит к XVII веку. Первоначальный деревянный храм был построен в 1620 году и стал первым кафедральным собором Воронежской епархии после её учреждения в 1682 году. В 1692 году на его месте был возведён каменный собор, инициатором строительства которого стал святитель Митрофан, первый епископ Воронежский. Храм отличался простотой архитектурного решения, имел пять глав и шестиярусный иконостас. В 1717 году здание обрушилось из-за подмыва фундамента, и в 1735 году был построен новый каменный собор, освящённый епископом Иоакимом Струковым. В 1836 году рядом с собором был основан Митрофановский монастырь. В 1929 году собор был закрыт, а в 1950-х годах окончательно снесён. На его месте ныне располагается главный корпус Воронежского государственного университета.
Возрождение Благовещенского собора началось в 1998 году по инициативе митрополита Воронежского и Липецкого Мефодия. Строительство нового храма было приурочено к 2000-летию Рождества Христова. 28 августа 1998 года, в праздник Успения Пресвятой Богородицы, был заложен первый камень в основание собора. 15 ноября того же года Святейший Патриарх Московский и всея Руси Алексий II освятил закладку храма.
Архитектурный облик нового собора не повторяет утраченный храм, однако напоминает Владимирский собор Воронежа, разрушенный в 1931 году. Собор состоит из двух частей: верхнего и нижнего храмов. Высота главного купола с крестом составляет 85 метров, что делает его одним из самых высоких зданий города. Собор способен вместить до 6 тысяч человек и является третьим по величине православным храмом в России.
В 2001–2002 годах на купола собора были установлены кресты из нержавеющей стали с титановым покрытием. 28 августа 2001 года на центральную главу был возведён купол, а 15 октября того же года на него установлен крест. 23 марта 2002 года на колокольне установлен колокол весом шесть тонн, относящийся к благовестам. 2 августа 2002 года были освящены и установлены кресты на малые купола собора. 6 декабря 2003 года состоялось освящение нижнего храма собора.
7 апреля 2004 года в Благовещенском соборе прошла первая Божественная литургия. 3 ноября 2009 года в верхнем храме состоялась первая служба — всенощное бдение. С 4 ноября 2009 года богослужения в соборе совершаются ежедневно. Официальное открытие собора состоялось 6 декабря 2009 года. 18 сентября 2011 года Патриарх Московский и всея Руси Кирилл совершил чин великого освящения Благовещенского кафедрального собора.
Перед собором установлен памятник первому воронежскому епископу Митрофану, созданный скульпторами И. П. Дикуновым и Эльзой Пак по проекту архитектора В. П. Шевелева. Скульптура отлита из бронзы и окружена четырьмя ангелами. Памятник был освящён митрополитом Крутицким и Коломенским Ювеналием и митрополитом Мефодием.
