Первое упоминание о церкви на этом месте датируется 1615 годом, когда в «Дозорной книге» Григория Киреевского была зафиксирована деревянная церковь в слободе Беломестных атаманов и казаков. Это свидетельствует о существовании прихода уже в начале XVII века. В 1646 году в «Переписной книге Воронежского уезда» вновь упоминается церковь во имя Покрова Пресвятой Богородицы в Беломестной слободе, что подтверждает её непрерывное функционирование в течение этого периода.
В 1700 году, в связи с ветхостью деревянной церкви, святитель Митрофан, первый епископ Воронежский, дал благословение на строительство нового храма. Грамота, выданная епископом, содержала подробные указания по архитектурному оформлению будущего здания, включая форму алтаря, количество дверей и расположение икон. Это свидетельствует о тщательном подходе к проектированию церковных сооружений в тот период.
В 1736 году началось строительство каменной церкви Покрова Пресвятой Богородицы. Первым был освящён придел во имя Сретения Господня в 1748 году, который после возобновления богослужений был освящён вторично в 1779 году. В конце XVIII века был построен второй придел во имя иконы Божией Матери «Знамение», освящённый епископом Мефодием (Смирновым) 11 февраля 1796 года. Наиболее древней частью храма является трапезная, цоколь которой почти по самые окна врос в землю.
В 1791—1792 годах была возведена трёхъярусная колокольня, для которой из Москвы были доставлены колокола, самый большой из которых весил 181 пуд 5 фунтов (около трёх тонн). В 1823 году, в связи с увеличением числа прихожан и необходимостью расширения храма, было запланировано строительство нового придела. Проект был разработан архитектором Т. С. Кондратьевым, а строительство велось под контролем коллежского советника С. М. Петрова и купца И. Г. Мелентьева. Основное строительство завершилось в 1835 году, а отделка — в 1841 году. Храм был освящён архиепископом Антонием 14 июля 1841 года.
В 1847 и 1848 годах были освящены приделы во имя Сретения Господня и во имя Знамения Пресвятой Богородицы, находящиеся в трапезной. Иконостасы были устроены подрядчиком Киприяном Яковлевым. В 1872 году, усилиями церковного старосты В. О. Ухина, был проведён очередной ремонт храма, в ходе которого были обновлены приделы трапезной, а иконостасы отделаны червонным золотом. После проведённых работ 25 сентября 1893 года храм освятил викарный епископ Владимир (Соколовский).
В начале XX века при храме была открыта приходская школа для девочек на пожертвования Н. Е. Поповой. Купец О. В. Ухин в 1867 году передал в дар храму каменную богадельню, где находили приют одинокие женщины и нищие. Рядом с Покровским храмом находилось небольшое кладбище, где были похоронены священнослужители и прихожане, однако до настоящего времени сохранилась только могила митрополита Воронежского и Липецкого Иосифа (1871—1961), расположенная за алтарём.
В 1948 году Покровская церковь стала кафедральным собором Воронежской епархии. В 1989 году в собор были перенесены мощи святителя Митрофана Воронежского. Собор продолжает функционировать и по сей день, являясь центром духовной жизни Воронежской епархии.
Архитектурно храм представляет собой образец русского классицизма. Здание украшено ионическим портиком и широким барабаном главного нефа. Трёхъярусная колокольня соединена с храмовой частью через трапезную. Внутреннее убранство храма включает иконостасы, выполненные в соответствии с канонами православной церкви, а также святыни, такие как Казанская и Тихвинская иконы Божией Матери, ковчег с частицей мощей святителя Митрофана Воронежского, иконы с частицами мощей святителя Николая Чудотворца и преподобного Серафима Саровского.
