Точные сведения о времени основания монастыря отсутствуют. Согласно преданию, обитель была основана в конце XIV века по благословению святителя Арсения, епископа Тверского. Первое документальное упоминание о монастыре датируется 1514 годом, когда игумения Евфимия получила жалованную грамоту от великого князя Василия III, освобождавшую монастырь от пошлин и поборов, а также определявшую его подчинение в уголовных делах непосредственно князю, а в духовных — Тверскому владыке.
В период Смутного времени в начале XVII века монастырь подвергся разорению и долгое время находился в упадке. К 1617 году, согласно писцовым книгам, обитель владела значительными земельными угодьями в Затьмацкой части Твери, включая 40 мест, а также слободой на правом берегу реки Тьмаки, состоявшей из 60 дворов. В то время в монастыре существовала деревянная шатровая церковь Рождества Христова и шесть келий. Однако после литовского разорения монастырь сильно пострадал, отсутствовали даже колокола, и вместо звона использовали деревянную доску.
В 1646 году была построена новая деревянная двухпрестольная церковь во имя Николая Чудотворца и Алексия человека Божия. В 1654 году, по указу царя Алексея Михайловича, был освящен придел во имя Алексия человека Божия, а также возведена новая деревянная ограда вокруг монастыря.
В 1694 году в монастырь поступила девица Евдокия Ростопчина, в монашестве Елена, которая принесла с собой Тихвинский образ Божией Матери, ставший впоследствии главной святыней обители. В 1716 году, по благословению преосвященного Варлаама, была заложена новая деревянная церковь, освященная в 1717 году.
В 1723 году, после упразднения Афанасьевского девичьего монастыря, его игумения и монахини были переведены в Христорождественский монастырь, а все вотчины и земли Афанасьевского монастыря были причислены к нему. Согласно ведомостям 1727 года, в монастыре числилось две деревянные церкви, 27 монашеских келий, две игумении и 36 монахинь.
В 1763 году игумения Иулиания добилась возвращения чудотворного Тихвинского образа Божией Матери в монастырь. В 1765 году началось строительство каменного храма во имя Рождества Христова с приделом Алексия человека Божия и колокольней. Придел был освящен в 1769 году, а главная церковь — в 1773 году. В 1779 году был устроен придел во имя Тихвинской иконы Божией Матери, а в 1795 году храм расписан живописью, и монастырь обнесен каменной оградой с четырьмя башнями.
В конце XVIII — начале XIX века монастырь продолжил свое развитие. На средства графини Анны Иродионовны Чернышевой были возведены надвратная церковь, игуменские покои с ризницей и трапезной. Предположительно, проект этих зданий подготовил архитектор Н. А. Львов. Семья императора Александра I также внесла значительный вклад в строительство нового пятиглавого собора, который был завершен в 1812 году, но в 1813 году обрушился. Новый собор, предположительно по проекту К. И. Росси, был освящен в 1820 году архиепископом Филаретом (Дроздовым).
В 1913 году, к 300-летию дома Романовых, по проекту архитектора Н. П. Омелюстого был возведен Воскресенский собор в неорусском стиле, стилизованный под формы новгородской и псковской архитектуры. Собор имеет форму куба с тремя апсидами и массивным барабаном со шлемовидной главой. Престолы собора посвящены Воскресению Христову, святителю Николаю и святителю Алексию, а также благоверной княгине Анне Кашинской.
В 1920-х годах монастырь был упразднен, а его здания использовались для различных хозяйственных нужд. После Великой Отечественной войны Рождественский собор служил спортзалом. В 1988 году верующим был возвращен Воскресенский собор, а 1 апреля 1999 года началось возрождение монастыря. К 2010 году полностью отремонтирована Спасская церковь с настоятельским корпусом, продолжается восстановление других зданий обители.
