В XVII веке село Покровское, на территории которого ныне находится храм, являлось дворцовым селом, жители которого снабжали продовольствием Кремлёвский дворец. Село получило название в честь храма Покрова Пресвятой Богородицы, заложенного царём Михаилом Фёдоровичем. В 1635 году в Никольском храме села Покровского был освящён придел во имя мученицы Ирины, названный в честь дочери царя Ирины Михайловны. В 1763 году этот храм сгорел при пожаре. По просьбе прихожан было получено разрешение на строительство отдельного деревянного Ирининского храма на их средства. Строительство деревянного храма было завершено в 1765 году, и год спустя на планах Москвы впервые появляется Ирининская улица. В 1790 году началось строительство каменного храма.
В период с 1790 по 1800 год на средства жертвователей был возведён каменный храм с главным престолом, освящённым в честь Живоначальной Троицы, и приделами во имя великомучениц Ирины и Екатерины. В народе церковь получила название «Ирина-мученица, что в Покровском», а прилегающая улица стала именоваться Ирининской.
В 1890 году храм подвергся перестройке по проекту архитектора П. П. Зарудного. В интерьере храма сохранились живописные росписи, выполненные в XIX веке, представляющие художественную ценность. Предположительно, авторство части живописи может принадлежать художникам В. М. Васнецову и М. В. Нестерову.
В 1927 году храм был закрыт советскими властями, а его здание использовалось для различных нужд, включая размещение тира, завода и продовольственной базы. В этот период были разрушены колокольня, купола, храмовая ограда, уничтожено внутреннее убранство и замазаны фрески.
В 1992 году храм был возвращён Русской Православной Церкви. С этого времени начались регулярные богослужения и реставрационные работы. 10 октября 2013 года при храме было открыто Патриаршее подворье — Представительство Белорусского Экзархата. Настоятелем храма был назначен архиепископ Витебский и Оршанский Димитрий.
