Строительство церкви относится к концу XVIII века, периоду активного восстановления Казани после разрушений, вызванных восстанием Емельяна Пугачёва.
Согласно преданию, храм был возведён на месте загородного дома казанского вице-губернатора Кудрявцева, который в 1774 году был казнён пугачёвцами на паперти собора Богородицкого монастыря. Существует версия, что в 1779–1780 годах этот дом был перестроен в церковь. На антиминсе храма стояла дата освящения — 1781 год, проведённого митрополитом Вениамином. Метрические книги храма датируются 1784 годом. До революции в алтаре хранилось Евангелие с надписью об устроении его в 1764 году священником Ильёй Фёдоровым, однако в церковных документах его имя не упоминается.
Первоначально церковь, возможно, обслуживала нужды Арского кладбища, расположенного неподалёку. После строительства в 1795 году кладбищенской церкви во имя Ярославских чудотворцев Варваринский храм стал самостоятельным приходским. До 1818–1819 годов кладбищенская церковь была приписана к Варваринскому храму. Священники Варваринской церкви также совершали требы в военном госпитале, приписанном к храму в богослужебном отношении.
В XIX веке церковь неоднократно перестраивалась. Первоначально выполненная в стиле классицизма, она имела тёплый придельный храм во имя Жён-Мироносиц. В 1901–1907 годах, по проекту епархиального архитектора Фёдора Николаевича Малиновского, был сооружён новый храм в русском стиле, включивший отдельные фрагменты старого храма XVIII века, в частности нижние ярусы колокольни. Внешний облик церкви был сходен с церковью Евфимия Великого и Тихона Задонского Седмиезерной пустыни, также построенными Малиновским. Сочетание разновеликих арок, сводов, оконных проёмов создавало уютный интерьер с замечательной акустикой, характерной для творений Малиновского.
Варваринская церковь находилась на окраине города рядом с Сибирским трактом и каменным мостом Сибирской заставы, построенным в 1806 году по проекту архитектора Шелковникова. 12 июня 1774 года, после небольшого боя у моста Арской заставы, в город ворвался Емельян Пугачёв. По этому мосту проезжали мимо храма и бывали в нём А. Н. Радищев (1790), А. И. Герцен (1835), Н. Г. Чернышевский (1864), В. Г. Короленко (1884). На мосту встретились Бирон, возвращавшийся из ссылки по распоряжению Елизаветы Петровны, и Бурхард Миних, содействовавший ссылке Бирона в Сибирь, а теперь сосланный туда же.
В 1880-х годах в церковном хоре пел Фёдор Иванович Шаляпин. 2 февраля 1864 года здесь венчались Николай Евгеньевич Боратынский, сын поэта Е. А. Боратынского, и Ольга Александровна Казем-Бек, дочь востоковеда Александра Казембека. 25 апреля 1903 года в Варваринской церкви был крещён будущий поэт Николай Заболоцкий. В 1914 году в храме была крещена Ия Фешина, дочь художника Николая Фешина.
В октябре 1917 года Арское поле стало местом боёв между большевиками и юнкерами. Юнкера использовали колокольню Варваринской церкви как наблюдательный пункт, что спровоцировало прицельный обстрел храма. Одним из орудийных выстрелов был сбит купол церкви.
После революции 1917 года в Варваринской церкви часто служил временно управляющий казанской епархией епископ Анатолий Грисюк, который жил во флигеле Духовной академии неподалёку. Последним настоятелем Варваринской церкви вплоть до закрытия храма в 1930 году был профессор Казанской духовной академии и Казанского университета (1914—1918), ректор недолго существовавшего Богословского института (1921—1923) протоиерей Николай Васильевич Петров.
