Строительство храма началось в 1797 году по указу императора Павла I. Инициатором возведения нового церковного здания в центре города выступил протоиерей Илия Войташевский, служивший в Юхнове с 1794 года. Завершение строительства было поручено купцу Рябову, и в 1804 году работы были окончены. Главный престол храма был освящён в 1815 году. Каменная пятиглавая церковь была устроена с двумя приделами: южным — в честь Покрова Божией Матери и северным — в честь святителя Николая. Позднее, к 100-летнему юбилею храма, колокольня и храм были соединены каменным притвором, на колокольне были установлены часы.
После Отечественной войны 1812 года предводитель юхновского дворянства Симеон Яковлевич Храповицкий пожертвовал в храм Казанскую икону Божией Матери в серебряном вызолоченном окладе, которая сопровождала Юхновское народное ополчение. Под иконой было размещено древко штандарта, взятого в 1813 году у французского драгунского полка.
В 1864 году при соборе было открыто Женское Церковное Училище. В 1869 году были обновлены иконостасы в двух приделах храма. С 1882 года ежегодно 28 июля совершался крестный ход из соборной церкви в кладбищенскую Одигитриевскую церковь. В благоустройстве церковно-приходской жизни в 1896–1905 годах участвовал соборный староста, юхновский купец Иван Иванович Орлов. С 1911 по 1915 годы соборным старостой был юхновский купец Василий Григорьевич Суровцев. Ежегодно в собор приносилась из Юхновского Казанского мужского монастыря местночтимая чудотворная Казанская икона Божией Матери для совершения молебнов.
В сентябре 1918 года протоиерей Павел Заболотский был арестован органами ЧК и расстрелян без суда и следствия. В 1930 году собор был закрыт, а священник Александр Митрофанов приговорён к пяти годам исправительно-трудовых лагерей. В 1937 году второй священник собора, отец Сергий Соколов, был арестован и расстрелян в 1938 году. После закрытия собор использовался как зерносклад. В 1935 году была разобрана часть кирпичной кладки колокольни, и колокола были сброшены. Во время Великой Отечественной войны пятиглавый купол собора был разбит, колокольня полностью разрушена, крыша сгорела, своды были пробиты в нескольких местах, и храм выгорел изнутри. К востоку и югу от храма было устроено немецкое кладбище.
В 1950-х годах храм перешёл в ведение Юхновского райпо. В 1954 году верующие города Юхнова ходатайствовали перед Святейшим Патриархом Алексием I об открытии храма, но это не дало результатов из-за сопротивления гражданской власти. В 1960–1970-х годах с южной и восточной сторон храма были построены склады.
28 июля 1992 года храм был передан Калужской епархии. 30 августа 1992 года в храме была совершена первая Божественная литургия. Были приобретены колокола, построена звонница, проведено отопление в Покровский придел. С января 1995 года при храме действует воскресная школа. На приходе почитаются иконы: Божией Матери «Казанская», святителя Николая Чудотворца и исповедника Георгия (Лаврова) с частицей мощей. Престольные праздники приход отмечает 22 октября/4 ноября и 8/21 июля — празднование Казанской иконе Божией Матери; 6 декабря/19 декабря и 9 мая/22 мая — дни памяти святителя Николая; 1/14 октября — Покров Пресвятой Богородицы.
