История храма тесно связана с развитием улицы Чапаева, ранее известной как Архиерейская. В конце XVIII века купец Я.Ф. Толстиков построил здесь свою усадьбу, положив начало дальнейшей застройке улицы. Во второй половине XIX века улица стала одной из самых респектабельных в Екатеринбурге, на ней располагались резиденция екатеринбургского архиерея с крестовой церковью и большим садом, Духовная консистория и Правление архиерейского дома.
В 1846 году на Ивановском кладбище был заложен Иоанно-Предтеченский собор, который впоследствии стал кафедральным собором Екатеринбургской епархии. Первоначально храм был однопрестольным, но в 1886 году были заложены ещё два придела. Правый придел был освящён 3 июня 1888 года во имя иконы Божией Матери «Утоли моя печали».
В советский период многие храмы Екатеринбурга были закрыты или разрушены. Однако Иоанно-Предтеченский собор продолжал функционировать, став в 1943 году кафедральным собором Свердловской епархии. В послевоенные годы храм оставался единственным действующим православным храмом в городе.
