История храма начинается с прибытия в Симбирск 15 (28) августа 1911 года иконы Божией Матери «Неопалимая Купина», привезённой со Старого Афона. Встреча иконы состоялась на железнодорожном вокзале и собрала множество верующих. Первоначально икона была помещена во Всехсвятскую церковь, где проявила себя чудотворной. Впоследствии, по инициативе В. В. Обухова и при поддержке протоиерея Иоанна Апраксина, было решено построить временный деревянный храм в посёлке Куликовка, который был освящён 9 мая 1912 года. В храме было устроено два престола: главный — во имя иконы Божией Матери «Неопалимая Купина» и придел — во имя святой великомученицы Варвары. 28 сентября 1912 года указом Святейшего Синода при храме был открыт самостоятельный приход.
Строительство капитального каменного храма было отложено из-за начала Первой мировой войны, а затем революционных событий. В 1930 году в церкви были сняты и изъяты колокола. В начале 1930-х годов причт храма перешёл в григорианский раскол. С 1932 года, после закрытия кафедрального собора григорианского раскола, храм стал кафедральным собором григорианцев. В 1936–1937 годах священнослужители храма подверглись репрессиям, и в конце 1937 года храм был закрыт.
В апреле 1939 года верующие подали заявление в Ульяновский горсовет с просьбой об открытии храма, но 22 июня 1939 года было принято постановление об открытии в здании храма кинотеатра. Однако с началом Великой Отечественной войны в закрытом храме разместилась мастерская по ремонту обмундирования. 19 октября 1941 года храм был открыт и стал кафедральным собором обновленцев. В 1943 году обновленческий митрополит Александр Введенский покинул Ульяновск, а 26 марта 1944 года епископом Ульяновским Димитрием (Градусовым) храм был вновь освящён.
В 1953 году был выполнен внутренний ремонт храма: исправлен фундамент, обшиты и окрашены стены и потолок, установлен новый иконостас. В 1958 году штат храма состоял из настоятеля, трёх священников, диакона и трёх псаломщиков. В 1959 году епархия была закрыта, и храм стал главным храмом Симбирского благочиния Куйбышевской епархии. В 1959 году, после закрытия Казанского кафедрального собора, в храм было передано почти всё его имущество. В 1977–1978 годах в храме произведён большой ремонт, включая реставрацию иконостаса и покраску фасада.
В 1989 году, с возобновлением Симбирской архиерейской кафедры, храм стал кафедральным собором епархии. Статус кафедрального собора сохранялся за храмом до ноября 2010 года, когда архиерейская кафедра была перенесена в Воскресенско-Германовский собор. Однако статус собора за храмом был сохранён.
