В 1710 году князь Александр Данилович Меншиков получил в дар от Петра I мызу Ораниенбаум. В период с 1711 по 1727 годы под руководством архитекторов Доменико Трезини, Джованни Мария Фонтана и Иоганна Готфрида Шеделя был возведен Большой Меншиковский дворец. В западном павильоне дворца была устроена домовая церковь, освященная 3 сентября 1727 года во имя святого великомученика Пантелеимона. Выбор небесного покровителя храма был обусловлен морскими победами русского флота над шведами при Гангуте (27 июля 1714 года) и Гренгаме (27 июля 1720 года), одержанными в день памяти святого.
Первоначальное внутреннее убранство храма отличалось пышностью и было создано по проекту художника Ивана Яковлевича Вишнякова и зодчего Ивана Петровича Зарудного. Зарудный также разработал четырехъярусный резной иконостас, выполненный из дерева, покрытого серебром и золотом, украшенный скульптурными изображениями.
После опалы и ссылки Меншикова в 1727 году Ораниенбаумский дворец был конфискован и передан в ведение Адмиралтейств-коллегии для размещения Морского госпиталя. Несмотря на это, Пантелеимоновская церковь продолжала функционировать как придворный и приходской храм.
В 1743 году императрица Елизавета Петровна передала Ораниенбаум наследнику престола, великому князю Петру Федоровичу (будущему императору Петру III). В этот период дворец стал резиденцией малого двора. В 1762 году, после воцарения Екатерины II, Ораниенбаум утратил статус императорской резиденции.
С 1796 года дворец принадлежал великому князю Михаилу Павловичу, а после его смерти в 1849 году — его вдове, великой княгине Елене Павловне. При ней в 1837 году к холодному Пантелеимоновскому храму был пристроен теплый придел во имя святых равноапостольных Константина и Елены.
В 1894 году, после кончины великой княгини Екатерины Михайловны, дворец перешел к великим герцогам Мекленбург-Стрелицким. В этот период Пантелеимоновская церковь оставалась в ведении придворного духовенства и продолжала обслуживать местное население.
После революции 1917 года храм был закрыт, а его имущество национализировано. В советский период здание использовалось для различных хозяйственных нужд, что привело к утрате значительной части внутреннего убранства.
