Село Мещерино впервые упоминается в духовной грамоте великого князя Димитрия Донского в конце XIV века. С XVI века оно входило в состав родовых владений семьи Шереметевых. Первое документальное свидетельство о существовании церкви Рождества Пресвятой Богородицы в селе датируется 1627–1628 годами, когда в описях упоминается каменный храм с приделом в честь пятичисленных мучеников.
В конце XVII века фельдмаршал Борис Петрович Шереметев, сподвижник Петра I, инициировал строительство нового кирпичного храма в стиле московского барокко. Архитектурно здание представляло собой восьмерик на четверике. Впоследствии его сын, граф Сергей Борисович Шереметев, расширил и обновил храм, посвятив себя молитве и благотворительности.
В 1845 году купец Яков Ермаков профинансировал капитальную перестройку храма. Были изменены декоративные элементы, пристроена трапезная с приделами Введения во храм Пресвятой Богородицы и Всех Святых, под левым из которых устроен фамильный склеп. В 1850 году возведена трёхъярусная колокольня, а позднее к ней пристроено большое трёхэтажное здание богадельни, построенное из кирпича и камня разобранного господского дома.
В 1903 году храм посетил епископ Дмитровский Трифон (Туркестанов), викарий Московской епархии. До 1938 года храм функционировал, однако в период советских гонений на церковь был закрыт. Последний настоятель, протоиерей Вениамин (Фаминцев), был арестован и расстрелян в 1938 году. Здание храма использовалось под зерносклад, а в здании богадельни размещались различные учреждения, включая школу и госпиталь.
