Село Мещерино впервые упоминается в духовной грамоте великого князя Дмитрия Донского в конце XIV века. С XVI века оно входило в состав родовой вотчины Шереметевых.
Первое документальное упоминание о церкви Рождества Пресвятой Богородицы в Мещерино содержится в описях 1627–1628 годов, где значится каменная церковь с приделом в честь пятичисленных мучеников.
В конце XVII века на средства фельдмаршала Бориса Петровича Шереметева была построена новая каменная церковь в стиле московского барокко, представляющая собой восьмерик на четверике.
В 1845 году, благодаря усилиям купца Якова Ермакова, храм был существенно перестроен и расширен. Была возведена новая трапезная с приделами Введения во храм Пресвятой Богородицы и Всех Святых, под левым приделом устроен фамильный склеп. В 1850 году была построена трёхъярусная колокольня, а позже к ней пристроено трёхэтажное здание богадельни, выстроенное из кирпича и камня разобранного господского дома. Храм был расписан, центральный и придельные иконостасы выполнены в стиле классицизма, приобретена новая церковная утварь, полы выложены метлахской плиткой.
В 1903 году храм посетил епископ Дмитровский Трифон (Туркестанов), викарий Московской епархии.
В 1938 году, в период советских гонений на церковь, храм был закрыт и разграблен. Последний настоятель, протоиерей Вениамин Фаминцев, был арестован и расстрелян 14 марта 1938 года на полигоне Бутово под Москвой. Здание храма использовалось как зерносклад, а в здании богадельни размещались школа, госпиталь, детский лагерь и общежитие колхоза. Ограда и святые ворота были полностью разобраны. В конце 1950-х годов храм переоборудовали под сельский клуб, а позже — под Дом культуры.
В 1992 году была зарегистрирована местная православная община, и началось возрождение храма. Сначала для молебнов выделили помещение под колокольней, а с 1997 года богослужения стали регулярно проводиться в основном объёме храма. С 2005 года началось активное восстановление: реставрировали трапезную часть и боковые приделы, выложили новый пол, соорудили ограду вокруг территории. В 2008 году здание богадельни было передано в церковную собственность.
