Село Непецино впервые упоминается в исторических документах в 1577–1578 годах. Название села, по одной из версий, происходит от прозвища владельца — Непея, что означает трезвенник. С конца XVI века село принадлежало различным знатным родам, включая Михальчуковых, Чертенских, Бабиных, Змеевых и Норовых. Однако наиболее известными владельцами села были представители семьи Новиковых. В начале XVIII века село приобрел Иван Михайлович Новиков, родственник известного русского просветителя Николая Ивановича Новикова.
В первой половине XVII века в Непецино существовала деревянная церковь во имя святого великомученика Георгия Победоносца. В 1806 году Александр Борисович Новиков совместно с семьей Ключаревых инициировал строительство нового каменного храма в честь иконы Божией Матери "Знамение" с приделом святого Георгия Победоносца. Проект храма был заказан московскому архитектору, предположительно из школы Матвея Казакова. Здание выполнено в стиле зрелого классицизма и имеет форму "корабля". Вход украшен четырехколонным портиком с треугольным фронтоном, фасады декорированы нишами, медальонами, углы обработаны рустом. Центральная часть храма увенчана цилиндрической ротондой с серебристым куполом. Над главным входом возвышалась трехъярусная колокольня, от которой сохранился лишь нижний ярус.
Во второй половине XIX века Знаменская церковь стала центром Непецинского благочиния Московской епархии. Благочиние включало 15 храмов, расположенных на относительно небольшом пространстве, что делало большинство приходов бедными и с простыми деревянными церквями. Исключением были храмы в Непецино и Мячково. Попечителем Знаменской церкви в этот период был Петр Александрович Новиков (1797–1876), известный поэт и член Общества любителей российской словесности. Его сын, Евгений Петрович Новиков, дипломат и член Государственного Совета, также уделял внимание развитию храма и села.
После революции 1917 года храм подвергся разорению. Убранство было уничтожено, колокольня снесена, росписи закрашены, а внутреннее пространство разделено на помещения для различных учреждений, включая магазин, ателье, дом быта, контору, парикмахерскую и столовую. Со стороны паперти была пристроена танцплощадка. Старожилы вспоминают, что сквозь слои штукатурки периодически проявлялась оригинальная живопись, которую снова замазывали.
В 1992 году храм был возвращен верующим, и начались восстановительные работы. При содействии хозяйства "Непецино" проводилось восстановление церковной жизни. Был восстановлен иконостас, приобретены колокола, воссоздана колокольня по старым эскизам. В 2001 году главный престол храма был освящен в честь иконы Божией Матери "Знамение". Продолжалась внутренняя отделка храма, начала работу воскресная школа.
