Софийский собор в Вологде возведён в 1568–1570 годах по распоряжению царя Ивана IV Грозного. Строительство осуществлялось в рамках масштабных работ по созданию Вологодского кремля, призванного стать новой опричной резиденцией. Архитектурным образцом послужил Успенский собор Московского Кремля, что отражало стремление царя создать на севере подобие московской святыни. Собор построен из большемерного кирпича с применением белого камня, заготовленного для городских укреплений.
Первоначально собор задумывался как храм в честь Успения Пресвятой Богородицы, о чём свидетельствуют летописные источники. Однако после освящения в 1587 году южного придела во имя Усекновения главы Иоанна Предтечи – небесного покровителя Ивана Грозного – главный престол был посвящён Софии Премудрости Божией. Это посвящение связано с переносом в Вологду кафедры Вологодско-Пермской епархии из Усть-Выми и демонстрацией независимости от Новгорода.
В 1612 году собор пострадал во время разорения Вологды польско-литовскими отрядами: сгорели кровля и главы. Восстановительные работы завершились к 1613 году повторным освящением. В 1686–1688 годах интерьер собора был расписан артелью ярославских иконописцев под руководством Дмитрия Григорьева (Плеханова). Росписи выполнены в технике фрески с элементами темперы и сохранились практически в полном объёме.
В 1724 и 1737–1744 годах после пожаров был создан новый пятиярусный иконостас в стиле барокко, сохранившийся до настоящего времени. С 1776 года, после постройки тёплого Воскресенского собора, богослужения в Софийском соборе стали совершаться только в летний период. В 1848–1851 годах проведён капитальный ремонт: пристроены каменные притворы, расширены оконные проёмы.
В 1923 году собор был закрыт для богослужений и передан краеведческому музею. В 1966–1968 годах проведена научная реставрация под руководством архитектора В.С. Баниге, вернувшая памятнику облик XVII века. Богослужебная жизнь возобновлена в 1999 году. С 2014 года собор имеет статус кафедрального храма Вологодской митрополии.