Сампсониевский собор был основан по указу Петра I в 1709 году в память о победе русских войск в Полтавской битве, которая произошла в день памяти преподобного Сампсона Странноприимца. Первоначально на этом месте была возведена деревянная церковь, освященная в 1710 году. В 1728 году началось строительство каменного храма, которое завершилось в 1740 году при императрице Анне Иоанновне. Архитектор собора достоверно неизвестен, предположительно им был П.А. Трезини или Джузеппе Трезини.
В 1711 году при храме было организовано первое городское кладбище, где были похоронены многие видные деятели искусства и архитекторы, участвовавшие в строительстве Санкт-Петербурга, включая Д. Трезини, А. Шлютера, Ж.-Б. Леблона. Кладбище было закрыто в 1770 году, а на его месте разбит сквер.
В 1740 году в ограде собора были похоронены казненные участники заговора против Бирона - А.П. Волынский, А.Ф. Хрущёв и архитектор П.М. Еропкин. В 1885 году на их могиле был установлен памятник.
В 1938 году собор был закрыт советской властью и использовался как склад и магазин. Во время Великой Отечественной войны здание пострадало от артобстрелов. В 1984 году собор был передан Государственному музею-памятнику «Исаакиевский собор», что позволило начать реставрационные работы.
Богослужения в соборе возобновились в 2002 году. В 2017 году собор был передан в пользование Русской Православной Церкви. Архитектурный ансамбль включает основной храм, колокольню и часовню, построенную в 1909 году. Главной достопримечательностью интерьера является резной золоченый иконостас 1737-1739 годов, выполненный в стиле аннинского барокко.
