Предшественником Распятского собора была деревянная церковь Рождества Христова, упомянутая в Сотной книге князя Василия Фуникова в 1552 году. В 1665 году при этой церкви был основан Новорождественский женский монастырь, известный позднее как Распятский. В 1718 году началось строительство каменного собора на средства княжны Назареты Михайловны Гагариной. Строительство было прервано в 1721 году из-за казни её отца, Матвея Петровича Гагарина, и было завершено только в 1751 году.
Архитектура собора выполнена в стиле раннего барокко. Он представляет собой шестистолпное односветное здание с глухим восьмигранным барабаном и шпилем. При соборе были устроены боковые приделы в честь Рождества Христова и Усекновения главы Иоанна Предтечи. Отдельно стояла надвратная колокольня, построенная в середине XVIII века. Она представляет собой трёхъярусное сооружение с восьмигранным звоном, увенчанным круглой главой.
В конце XVIII века территория монастыря была обнесена каменной оградой с четырьмя угловыми башнями, из которых часть сохранилась до настоящего времени. Восточные Святые ворота, ведущие на Калужскую улицу, были сооружены в конце XVIII века и имеют форму триумфальной арки.
В 1764 году, в ходе секуляризации церковных и монастырских земель, монастырь был упразднён, а собор преобразован в приходскую церковь. В XIX веке в здании колокольни располагалась церковноприходская школа. В начале XX века в храме священствовал Алексий Левитский (с 1825 по 1839 годы).
В 1930-х годах храм был закрыт после смерти настоятеля Сергия Боголепова. Здание было передано медицинскому училищу, которое устроило в нём общежитие. Внутреннее пространство храма было разделено на два этажа, что привело к утрате его первоначального облика.
Со второй половины 2000-х годов храм был возвращён верующим, и богослужения были возобновлены. В 2013 году были проведены противоаварийные работы по консервации кровли. В 2017 году, из-за частичного выпадения камней, колокольня была обнесена строительной сеткой. В настоящее время продолжаются усилия по восстановлению храма и проведению необходимых реставрационных работ.
