Первый деревянный храм в честь Вознесения Господня на Соборной площади Касимова упоминается в писцовых книгах 1627 года. Он имел придел Усекновения главы Иоанна Предтечи. 3 июня 1679 года этот храм полностью сгорел во время пожара, однако основные святыни, включая иконы, были спасены и перенесены в Пушкарскую Николаевскую церковь.
Каменный пятиглавый собор с приделом Иоанна Предтечи был заложен 27 марта 1748 года по благословению митрополита Рязанского Алексия Титова. Строительство велось на средства касимовского воеводы Василия Михайловича Ховрина. Освящение состоялось 13 июня 1754 года митрополитом Димитрием Сеченовым. В 1779 году на средства Василия Андреевича Губарева была построена каменная колокольня взамен деревянной.
В 1786-1790 годах проведена масштабная реконструкция: расширен алтарь, перестроена трапезная часть с устройством двух новых приделов, заменена кровля. Главный престол был освящен 8 августа 1787 года, приделы - в 1790 году. В храме находились древние реликвии, включая Евангелие 1677 года с дарственной надписью царевича Алексея Михайловича и икону Иоанна Предтечи, присланную царём Алексеем Михайловичем.
В 1854 году начато строительство нового собора по проекту рязанского губернского архитектора Николая Ильича Воронихина. Здание возводилось в псевдорусском стиле с элементами эклектики. Строительство завершено в 1862 году, освящение проведено в 1867 году. Храм имел три престола: главный - в честь Вознесения Господня, боковые - Покрова Пресвятой Богородицы и Усекновения главы Иоанна Предтечи.
В 1936 году собор был закрыт, колокольня использовалась как парашютная вышка. В 1960-х годах колокольня разобрана из-за аварийного состояния. Здание использовалось под спортивную школу. В 1998 году храм возвращён Русской Православной Церкви. После реставрации 1 июля 2002 года совершено великое освящение собора.