В 1856 году на левом берегу реки Амур при впадении в него Зеи было основано русское военное поселение Усть-Зейский пост. Летом 1857 года, по инициативе священника Александра Поликарповича Сизого, на возвышенном месте, известном как "рёлка", была построена первая деревянная Свято-Никольская церковь. Этот храм стал первым зданием будущего города Благовещенска и служил центром духовной жизни для местных жителей. В 1858 году, после заключения Айгунского договора, определившего границу между Российской и Цинской империями, возле Свято-Никольской церкви был торжественно поднят государственный флаг России.
В 1858 году архиепископ Иннокентий (Вениаминов) заложил кафедральный собор Благовещения Пресвятой Богородицы на каменном фундаменте. Строительство завершилось в 1864 году, и собор стал главным храмом города, дав название самому Благовещенску. В 1924 году этот собор сгорел.
В 1879 году рядом была построена первая каменная церковь города — Покрова Пресвятой Богородицы с двумя приделами: в честь святителя Николая Чудотворца и святителя Иннокентия Иркутского. Этот храм стал важным духовным центром Благовещенска. Однако в 1930-е годы церковь была разобрана в рамках антирелигиозной кампании советской власти.
После разрушения основных храмов города в советский период, православная община Благовещенска испытывала острую необходимость в новом кафедральном соборе. В 1997 году было принято решение о строительстве нового храма на историческом месте, где ранее располагались Свято-Никольская и Покровская церкви. 15 февраля 1997 года состоялось освящение места под строительство собора.
В 1998 году на месте строительства были проведены археологические раскопки, в ходе которых обнаружены предметы быта, утвари и захоронения: первого священника Амурской области протоиерея Александра Сизого, военного доктора Михаила Давыдова и двух неизвестных лиц. Их останки были перезахоронены в 2002 году у апсиды новопостроенного храма.
Строительство собора велось с 1997 по 2003 годы. Архитектурный проект был разработан в традиционном русском стиле, напоминающем облик утраченной Покровской церкви. Собор имеет крестообразную форму в плане и увенчан семью золочёными куполами, восьмой позолоченный купол венчает колокольню. Высота главного купола до основания креста составляет 38,85 метров, высота колокольни — 32,5 метра. Вместимость храма рассчитана на 540 молящихся. В цокольном помещении устроен баптистерий с бассейном для совершения таинства Крещения с полным погружением.
Первая Божественная литургия в ещё недостроенном соборе была совершена 7 января 2000 года. Летом того же года храм был увенчан всеми куполами, приобретя завершённый вид. Внутренняя отделка завершилась к концу 2002 года. 5 января 2003 года был освящён иконостас, и с этого дня в храме стали регулярно проводиться богослужения. 8 июня 2003 года состоялось великое освящение собора.
В октябре 2003 года в собор была перенесена чудотворная Албазинская икона Божией Матери «Слово плоть бысть», являющаяся главной святыней Приамурья.
В январе 2010 года рядом с собором была построена и освящена новая деревянная Свято-Никольская церковь, воссозданная в честь первого храма Благовещенска.
В 2023 году территория, на которой расположен собор, получила статус достопримечательного места «Переулок Рёлочный».