История храма начинается с открытия постоянного православного прихода в Лудзе (тогда Люцин) 17 декабря 1833 года.Первоначально богослужения проводились во втором этаже двухэтажного каменного здания, где размещались уездные учреждения.Первым священником прихода был Пантелеймон Усовский, а число прихожан составляло 494 человека, включая 180 городских жителей.
В 1843 году, на средства, отпущенные Святейшим Синодом, началось строительство нового каменного храма. Проект был разработан архитекторами Людвигом Шарлемань-Боде и Пьетро Висконти. Храм был возведён в стиле позднего русского классицизма, с планировкой в виде греческого креста и портиками с колоннами тосканского ордера. 19 августа 1845 года церковь была освящена во имя Успения Пресвятой Богородицы.
В 1863 году здание храма было капитально отремонтировано. 20 января 1878 года церковь получила статус собора, с открытием должностей помощника настоятеля и диакона. В 1879 году вокруг собора была возведена ограда на каменном фундаменте из решётчатых деревянных щитов. В 1880 году на средства местного церковного братства были установлены две железные печи и двойные оконные рамы. В 1889 году был проведён очередной ремонт здания на сумму 500 рублей, отпущенных казной.
В 1900–1901 годах, на средства, отпущенные Святейшим Синодом, был произведён капитальный ремонт и перестройка собора. Купол был надстроен на 8 метров, а колокольная башня — на 4 метра. В интерьере собора был установлен новый трёхъярусный иконостас, украшенный золочёной резьбой и пилястрами. 10 октября 1901 года обновлённое здание собора освятил епископ Полоцкий и Витебский Тихон. 30 сентября 1906 года на колокольню был водружён новый большой колокол весом 1687 кг.
В 1930 году под руководством настоятеля собора Феофана Борисовича был построен церковно-причтовый дом. 11 июня 1938 года, при большом пожаре в Лудзе, пострадало здание собора: загорелся купол, и с него упал крест. Однако все повреждения были устранены к 15 августа того же года. Во время Второй мировой войны, в мае 1944 года, здание собора пострадало от бомбёжек, но было восстановлено.
В 2004 году настоятелем собора стал Виктор Теплов. К 2006 году были проведены значительные капитальные работы: смонтирована система отопления, построена котельная и подсобные помещения, полностью заменена электропроводка, покрашены купола и колокольня, обустроены хоры. При прокладке труб отопления под алтарём был обнаружен источник чистой воды, который был выведен в колодец и освящён на Медовый Спас. Теперь при соборе имеется благодатный источник, на котором в праздники происходит малое освящение воды с водосвятным молебном.