Строительство каменного храма было начато в 1811 году и завершено в 1819 году. Архитектурный стиль здания соответствует провинциальному классицизму, характерному для того периода. Храм имел три престола: главный — в честь Святого Духа, а также приделы в честь Успения Пресвятой Богородицы и Архангела Михаила. В 1834 году к храму был приписан кладбищенский храм, построенный в честь иконы Божией Матери «Одигитрия».
До начала XX века храм служил центром духовной жизни города. При нём действовали две школы грамотности, что свидетельствует о его образовательной функции. В 1930-х годах, в период репрессий, все священнослужители Свято-Духовской и Никольской церквей были осуждены и расстреляны, а члены причта подверглись ссылкам.
В годы Великой Отечественной войны здание храма было сильно повреждено. После войны из его остатков было построено общежитие. В начале 1990-х годов здание было возвращено верующим, и начались восстановительные работы. В 1989 году приходская жизнь в Духовщине возобновилась, богослужения проводились в молитвенном доме, одновременно восстанавливался разрушенный храм.
13 августа 1995 года митрополитом Смоленским и Калининградским было совершено великое освящение храма. С тех пор храм продолжает функционировать, являясь центром духовной жизни для местных жителей. В нём регулярно проводятся богослужения, церковные обряды и мероприятия, направленные на укрепление духовности и нравственности среди населения.
