Первое упоминание о храме в честь Спаса Нерукотворного образа в Елабуге относится к 1648 году, когда на этом месте существовала деревянная церковь. В Писцовой книге Казанского уезда 1647-1656 годов она упоминается как церковь Спаса Нерукотворного образа дворцового Тресвятского села. Главной святыней храма стала одноименная икона, происхождение которой местная православная традиция относит к первой половине XVII века.
В последней четверти XVII века к холодной Спасской церкви была пристроена небольшая каменная теплая церковь во имя Казанской Божией Матери, освященная в 1684 году. В 1714 году на месте деревянного храма была освящена каменная Спасская церковь. Существующий каменный собор строился в 1808-1816 годах рядом со старыми церквями, которые впоследствии были разобраны.
В 1855-1864 годах собор подвергся значительной перестройке, в ходе которой был существенно расширен и приобрел современный архитектурный облик. Здание выполнено в стиле русского классицизма с элементами ранней эклектики. Собор представляет собой трехчастную композицию: пятикупольный храм, соединенный длинной трапезной с пятиярусной колокольней высотой 57 метров.
В 1930-х годах собор был закрыт для богослужений, однако избежал разрушения. В 1961 году он получил статус памятника архитектуры местного значения. В 1970-1980-х годах проводилась реставрация здания. В 1997 году собор был возвращен Русской православной церкви. В 2005-2007 годах осуществлена реставрация внешнего облика храма.
Собор имеет три престола: главный - в честь Нерукотворного образа Спасителя, южный - во имя архангела Михаила и северный - в честь иконы Божией Матери «Всех скорбящих Радость». Территория собора обнесена каменной оградой с металлической решеткой, построенной в 1840-е годы.
