Первые упоминания о Никольском храме в Епифани относятся к XVII веку. В писцовых книгах конца XVI века фиксируется церковь под Епифановым болотом. В Смутное время храм пришел в запустение, но в 1640-е годы был восстановлен и освящен. К 1645 году церковь уже именуется соборной.
В 1736-1738 годах на месте деревянного храма возвели каменный пятиглавый собор. Храмовая ограда высотой 4,25 метра с зубцами, подобными тульскому кремлю, включала четыре угловые башни. Над воротами южной стены в 1766 году построили каменную придельную церковь во имя мученика Иоанна Воина.
К началу XIX века своды собора дали трещины, и в 1810 году началось строительство нового храма. Зимнюю придельную церковь в честь иконы Божией Матери «Троеручица» возвели в 1810-1814 годах. Основное строительство Никольского собора продолжалось с 1815 по 1850 год из-за масштабов работ и недостатка средств.
В 1932 году собор закрыли. Трапезную переоборудовали под электростанцию, а колокольню - под водонапорную башню. В период Великой Отечественной войны здание значительно пострадало. Богослужения возобновились в 2001 году после начала реставрационных работ.
Архитектурный комплекс включает фрагменты старого собора XVIII века с колокольней и новый собор 1850 года постройки. Храм имеет престолы: святителя Николая Чудотворца, Архистратига Михаила, пророка Илии, мученика Иоанна Воина, преподобного Сергия Радонежского и иконы Божией Матери «Троеручица».