Город Мезень образовался из двух слобод — Окладниковской и Кузнецовой, основанных новгородцами в середине XVI века. В Окладниковской слободе в 1568–1570 годах была построена первая церковь во имя священномучеников Климента, папы Римского, и Петра Александрийского. В 1669 году эта церковь сгорела, после чего в 1700 году началось строительство нового тёплого храма в честь Богоявления Господня, освящённого в 1703 году. В 1714 году началось строительство холодной церкви с тремя престолами: главным — в честь Рождества Пресвятой Богородицы, южным — во имя священномучеников Климента и Петра, северным — во имя святого Алексия, человека Божия; престолы были освящены в 1718 году.
К середине XIX века тёплый храм обветшал, и 28 сентября 1859 года на средства купца Стефана Шевкуненко было начато строительство нового Богоявленского храма. Освящение нового храма состоялось 11 ноября 1861 года. Шевкуненко также пожертвовал капитал в 1000 рублей и лес для строительства дома с мезонином и службами для причта. В 1894 году на средства купца Ивана Ефремова Ружникова был произведён ремонт и заменён иконостас на сумму до 6000 рублей серебром.
В храме хранились ценные святыни, включая серебряный потир, пожертвованный стольником князем Семёном Засекиным, и образ Божией Матери, пожертвованный стольником Хомутовым. В 1888 году мезенские купцы Иван, Афанасий и Пётр Ружниковы пожертвовали 250 рублей на покупку железа для соборных зданий и 100 рублей на пополнение соборной ризницы. В декабре 1893 года епархиальным съездом духовенства был освобождён от процентов сборов капитал Мезенского собора в 1000 рублей, пожертвованный купцом Шевкуненко на ремонт собора.
