Строительство каменного собора Рождества Христова в Липецке началось в 1791 году по указу императрицы Екатерины II и благословению Святейшего синода. Основные работы по возведению храмовой части завершились к 1803 году, однако освящение задержалось из-за произошедшего пожара, повредившего деревянные конструкции и основной объем здания. После восстановительных работ первый престол во имя святителя Николая Чудотворца был освящен 20 июня 1805 года, главный престол в честь Рождества Христова - 25 мая 1807 года.
В 1822 году принято решение о строительстве колокольни, которое осуществлялось в 1825-1835 годах. В начале XX века на колокольне находилось восемь колоколов, самый крупный из которых весил 489 пудов. Трапезная часть собора была пристроена в 1840-1842 годах, в ней освятили два престола: в честь Смоленской иконы Божией Матери (1841) и Воздвижения Креста Господня (1842).
В 1922 году из храма изъяли церковные ценности. В 1931 году собор закрыли, здание использовалось как склад, а позднее в нем разместили областной краеведческий музей. В 1970 году на колокольне установили куранты с четырьмя циферблатами диаметром два метра. Храм возвращен Русской православной церкви в 1991 году и вновь стал кафедральным собором.
Среди святынь собора - икона Божией Матери Страстная «Липецкая», связанная с прекращением холерной эпидемии 1831 года, а также рака с 81 частицей мощей Киево-Печерских святых. Архитектурный стиль собора сочетает элементы классицизма с традиционными русскими формами. Авторство проекта приписывается итальянскому архитектору Томазо Адамини, хотя этот вопрос остается дискуссионным.
В советский период здание собора избежало сноса благодаря усилиям главного архитектора Липецкой области Л.Е. Рудакова, настоявшего на сохранении памятника архитектуры. В ходе реставрационных работ 1957-1958 годов были утрачены некоторые элементы внутреннего убранства, включая настенные росписи, предварительно зафиксированные фотографически.
