Церковь в селе Ключищи была построена в период с 1797 по 1804 год на средства помещика Павла Петровича Нарышкина. Первоначально храм был освящен в честь Усекновения главы Иоанна Предтечи. Подрядчиком и строителем выступил местный крестьянин Андрей Иванович Рябина. Правый придел храма был посвящен великомученице Варваре, в честь супруги Нарышкина. Архитектурный стиль здания соответствует классицизму.
В 1890-1891 годах на средства, собранные священником Андреем Боголюбовым, а также при значительных пожертвованиях маркизов Александра Филипповича и Елизаветы Михайловны Паулуччи, владевших селом с 1881 года, был построен левый придел. Он был освящен во имя святых апостолов Петра и Павла. В этот же период уроженка села Ключищи Дарья Лаврентьевна Михайлова, известная как Дарья Севастопольская - первая российская медсестра, пожертвовала храму несколько икон.
В 1801-1825 годах в приходе служил священник Семен Иванович Чернышов. С 1887 по 1905 год настоятелем был священник Андрей Иванович Боголюбов, составивший и опубликовавший описание храма и прихода. В советский период храм, как и многие другие церкви России, был закрыт и подвергся разорению.
26 ноября 2011 года храм был вновь освящен. Главный престол сохранил посвящение Иоанну Предтече, однако теперь в честь Рождества святого, а не Усекновения главы. Придельные храмы были освящены в честь святителей Спиридона Тримифунтского и Николая Мирликийского. В настоящее время храм является подворьем Успенского Зилантова женского монастыря.
Здание церкви представляет собой каменный трехпрестольный храм с четырехъярусной колокольней, расположенный в центре села. Хорошо просматривается с акватории Волги. В 2000-х годах были проведены реставрационные работы на средства Н.В. Девятых. Храм признан памятником культовой архитектуры в стиле раннего классицизма.
