Первые упоминания о храме на территории современного Усолья-Сибирского относятся к концу XVII века. Деревянная церковь во имя Нерукотворного Образа Спасителя была устроена на Сосновом острове, где велась добыча соли. В 1706 году храм перешел в ведение Иркутского викариатства. В 1723 году на острове возвели новую деревянную церковь, которая впоследствии сгорела.
В 1795-1798 годах построили пятипрестольную деревянную церковь на материковой части. Главный престол освятили в честь Нерукотворного Образа Спасителя, дополнительные - во имя святителя Николая Чудотворца, Владимирской иконы Божией Матери, святителя Алексия и пророка Илии. 28 июня 1840 года храм полностью сгорел после удара молнии в колокольню.
В 1868 году освятили новую деревянную церковь, но из-за некачественного строительства ее разобрали через пять лет. В 1878 году началось строительство каменного храма, завершившееся в 1879 году. Однопрестольную церковь освятили 14 октября 1879 года. В 1889-1891 годах к храму пристроили колокольню, соединенную с основным зданием в 1893 году.
В 1935 году по решению местных властей храм закрыли и разрушили. Богослужебная жизнь возобновилась в 1994 году в здании бывшей просвирни. Строительство нового Спасо-Преображенского храма началось в конце 1990-х годов. 13 августа 2016 года митрополит Иркутский и Ангарский освятил восстановленный храм.